Lipid-Nanopartikel-Geneditierung stellte in Labortests bis zu 100 % der normalen CFTR-Funktion wieder her
Ein Ansatz zur Geneditierung mit Lipid-Nanopartikeln schleuste ein vollständiges gesundes CFTR-Gen in menschliche Atemwegszellen ein und stellte in Labortests 88 % bis 100 % der normalen CFTR-Funktion wieder her. Die nichtvirale Strategie ist als mutationsunabhängiger Ansatz für Mukoviszidose gedacht.
Forscher entwickelten eine nichtvirale Geneditierungsstrategie für Mukoviszidose, die Lipid-Nanopartikel nutzt, um eine vollständige, gesunde Kopie des CFTR-Gens in menschliche Atemwegszellen einzufügen. In Laborversuchen schleuste die Behandlung ein gesundes CFTR-Gen in etwa 3 % bis 4 % der Zellen ein und stellte zwischen 88 % und 100 % der normalen CFTR-Kanalfunktion in der gesamten Zellpopulation wieder her.
Die in Advanced Functional Materials veröffentlichte Studie zeigte, dass sich Lipid-Nanopartikel so konstruieren lassen, dass sie drei Bestandteile der Geneditierungsmaschinerie transportieren: CRISPR, um DNA an einer präzisen Stelle zu schneiden, Leitmoleküle zur Ansteuerung der richtigen genomischen Zielstelle sowie eine DNA-Vorlage, die eine vollständige, funktionsfähige Kopie des CFTR-Gens kodiert. Den Forschern zufolge war zuvor nicht gezeigt worden, dass all dies in ein einziges Partikel verpackt werden kann, insbesondere bei einem so großen Gen wie CFTR.
Die Forscher testeten das System in im Labor gezüchteten menschlichen Atemwegszellen, die eine schwere Mukoviszidose-Mutation trugen, die auf bestehende Medikamente nicht anspricht. Das Ersatz-CFTR-Gen wurde so ausgelegt, dass die Proteinproduktion nach dem Eintritt in die Zelle maximiert wird, sodass selbst eine kleine Zahl korrigierter Zellen eine überproportional große Wirkung entfalten konnte.
Mukoviszidose wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, das einen Kanal kodiert, der den Transport von Chlorid und Wasser über die Oberfläche von Atemwegszellen unterstützt. Obwohl CFTR-Modulatoren die Versorgung vieler Menschen mit Mukoviszidose grundlegend verbessert haben, produzieren etwa 10 % der Patienten nur sehr wenig oder gar kein CFTR-Protein, sodass diese Medikamente keinen Angriffspunkt haben.
Da mehr als 1.700 Mutationen mit Mukoviszidose in Verbindung stehen, wollte das Team eine universelle, mutationsunabhängige Gentherapie entwickeln. Durch das direkte Einfügen eines therapeutischen Gens in das Genom könnte die Strategie es den Zellen ermöglichen, über längere Zeit funktionsfähiges CFTR-Protein zu produzieren, ohne dass eine erneute Dosierung erforderlich ist.
Die Forscher erklärten, die nächste Herausforderung bestehe darin, die Therapie zu Atemwegsstammzellen zu bringen, die tief in der schützenden Auskleidung der Lunge liegen und das Lungengewebe fortlaufend erneuern und reparieren. Als weiteres Hindernis für das Erreichen dieser Zellen nannten sie zudem den zähen Schleim in den Atemwegen, der ein Kennzeichen der Mukoviszidose ist.