Le récepteur SHP protège le cartilage en bloquant la signalisation NF-κB dans l'arthrose
Des recherches ont identifié le récepteur nucléaire orphelin SHP (NR0B2) comme un nouveau régulateur de la progression de l'arthrose, démontrant qu'il protège le cartilage en inhibant la signalisation IKKβ/NF-κB et en réduisant l'expression des enzymes de dégradation de la matrice dans les chondrocytes.
Le récepteur nucléaire orphelin Small Heterodimer Partner (SHP, NR0B2) est apparu comme un nouveau régulateur catabolique de la pathogenèse de l'arthrose, des recherches démontrant son rôle chondroprotecteur par l'inhibition de voies moléculaires destructrices. L'expression de NR0B2 s'est avérée nettement sous-exprimée dans le cartilage des patients souffrant d'arthrose.
La délétion du gène Nr0b2, qu'elle soit globale ou spécifique aux chondrocytes, a exacerbé la douleur et les changements structurels liés à l'arthrose chez des souris mâles après une déstabilisation chirurgicale du ménisque médial. Ce phénomène s'est accompagné d'une augmentation de l'expression des métalloprotéinases matricielles (MMP)-3 et MMP-13 dans les chondrocytes. Inversement, la surexpression de Nr0b2 médiée par un virus adéno-associé (AAV) dans les articulations du genou de souris mâles a permis de protéger contre l'accélération de l'arthrose du genou causée par une déficience en Nr0b2.
Sur le plan mécanistique, NR0B2 a inhibé l'activité de la kinase IKKβ via une interaction avec le complexe IKK, régulant ainsi à la baisse la signalisation NF-κB. Le récepteur SHP, membre de la famille des récepteurs nucléaires, est dépourvu de domaine de liaison à l'ADN mais exerce son influence par des interactions avec d'autres récepteurs nucléaires et facteurs de transcription. SHP atténue la cascade inflammatoire en réprimant directement IKKβ, la kinase responsable de l'activation de la signalisation NF-κB au sein des chondrocytes. Cette répression réduit la régulation transcriptionnelle à la hausse des enzymes de dégradation de la matrice qui conduisent à l'érosion du cartilage.
En utilisant des chondrocytes dérivés de tissus sains et de tissus atteints d'arthrose, les chercheurs ont démontré qu'une expression accrue de SHP atténuait la signalisation IKKβ/NF-κB et diminuait l'activité des MMP et des aggrécanases. À l'inverse, une déficience en SHP intensifiait la signalisation inflammatoire et la dégradation de la matrice. Le mécanisme par lequel SHP inhibe IKKβ implique la formation d'un complexe répressif qui empêche IKKβ de phosphoryler ses cibles en aval. Ce blocage supprime la translocation nucléaire et l'activité de liaison à l'ADN de NF-κB, régulant ainsi à la baisse les gènes responsables de la production d'enzymes protéolytiques.
Des échantillons de cartilage humain provenant d'individus souffrant d'une arthrose avancée ont révélé une expression de SHP nettement réduite, inversement corrélée aux niveaux d'enzymes dégradant la matrice et de médiateurs inflammatoires. SHP semble moduler sélectivement NF-κB tout en laissant intacts d'autres axes de signalisation critiques, suggérant une spécificité unique qui pourrait réduire les conséquences involontaires d'une immunomodulation plus large.
Les résultats indiquent que la thérapie génique ciblant Nr0b2 pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse pour l'arthrose. Contrairement aux anti-inflammatoires généralisés qui provoquent des effets secondaires systémiques, les thérapies conçues pour amplifier l'activité de SHP au sein des tissus articulaires pourraient offrir une protection du cartilage hautement spécifique. Ces recherches encouragent l'exploration d'agonistes à petites molécules ou de modalités de thérapie génique capables de moduler l'expression de SHP ou son interaction avec IKKβ.