고아 핵 수용체 SHP, NF-κB 신호 전달 차단 통해 골관절염 연구 보호 효과 입증
연구를 통해 고아 핵 수용체 SHP(NR0B2)가 골관절염 진행의 새로운 조절자로 확인되었다. SHP는 연골 세포 내 IKKβ/NF-κB 신호 전달을 억제하고 기질 분해 효소의 발현을 줄여 연골을 보호함을 입증했다.
고아 핵 수용체(Orphan nuclear receptor)인 SHP(Small Heterodimer Partner, NR0B2)가 골관절염 병인의 새로운 이화 작용 조절자로 부상했다. 연구 결과, SHP는 파괴적인 분자 경로를 억제함으로써 연골을 보호하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 실제 골관절염 환자의 연골에서는 NR0B2 발현이 현저히 저하되어 있었다.
수컷 생쥐를 대상으로 한 실험에서 전신 또는 연골 세포 특이적인 Nr0b2 결실은 내측 반월상 연골의 수술적 불안정화 이후 골관절염 관련 통증과 구조적 변화를 악화시켰으며, 연골 세포 내 기질 금속 단백분해효소(MMP)-3 및 MMP-13의 발현 증가를 동반했다. 반대로, 아데노 부속 바이러스(AAV)를 통해 수컷 생쥐의 무릎 관절에 Nr0b2를 과발현시키자 Nr0b2 결핍으로 인한 골관절염 가속화가 억제되었다.
기전적으로 NR0B2는 IKK 복합체와의 상호작용을 통해 IKKβ 인산화 효소 활성을 억제하여 NF-κB 신호 전달을 하향 조절한다. 핵 수용체 가족의 일원인 SHP는 DNA 결합 도메인이 없지만, 다른 핵 수용체 및 전사 인자와의 상호작용을 통해 영향력을 행사한다. SHP는 연골 세포 내에서 NF-κB 신호 전달을 활성화하는 효소인 IKKβ를 직접 억제함으로써 염증 연쇄 반응을 완화한다. 이러한 억제는 연골 부식을 유발하는 기질 분해 효소의 전사적 상향 조절을 감소시킨다.
정상 조직과 골관절염 조직에서 유래한 연골 세포를 이용한 연구에서 연구진은 SHP의 발현 증가가 IKKβ/NF-κB 신호 전달을 약화시키고 MMP 및 어그리커네이스(Aggrecanase) 활성을 감소시킨다는 것을 증명했다. 반대로 SHP가 결핍되면 염증 신호와 기질 분해가 심화되었다. SHP가 IKKβ를 억제하는 기전은 억제 복합체를 형성하여 IKKβ가 하위 표적을 인산화하지 못하도록 막는 과정을 포함한다. 이 차단은 NF-κB의 핵 내 이동과 DNA 결합 활성을 억제하여 단백질 분해 효소 생성을 담당하는 유전자를 하향 조절한다.
진행된 골관절염 환자의 연골 샘플에서도 SHP 발현은 현저히 감소해 있었으며, 이는 기질 분해 효소 및 염증 매개체 수준과 역상관 관계를 보였다. 특히 SHP는 다른 주요 신호 축은 유지하면서 NF-κB를 선택적으로 조절하는 것으로 나타나, 광범위한 면역 조절로 인한 의도치 않은 부작용을 줄일 수 있는 고유한 선택성을 시사했다.
이러한 발견은 Nr0b2를 표적으로 하는 유전자 치료가 골관절염에 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 보여준다. 전신 부작용을 일으키는 일반적인 항염증제와 달리, 관절 조직 내에서 SHP 활성을 증폭시키도록 설계된 치료는 고도로 특이적인 연골 보호를 제공할 수 있다. 이번 연구는 SHP 발현이나 IKKβ와의 상호작용을 조절할 수 있는 저분자 작용제 또는 유전자 치료 양식 개발에 영감을 주고 있다.