SHP（NR0B2）、NF-κBシグナルを遮断して変形性関節症での軟骨を保護
研究により、オーファン核内受容体SHP（NR0B2）が変形性関節症の進行を制御する新規因子であることが示された。SHPはIKKβ/NF-κBシグナルを抑制し、軟骨細胞でのマトリックス分解酵素の発現を低下させることで軟骨を保護した。
オーファン核内受容体であるsmall heterodimer partner（SHP, NR0B2）は、変形性関節症の病態における新たな異化（カタボリック）調節因子として浮上しており、破壊的な分子経路を抑制することで軟骨を保護する役割（軟骨保護作用）を示すことが研究で明らかになった。NR0B2の発現は、変形性関節症患者の軟骨で著明に低下していた。
雄マウスにおいて、全身性または軟骨細胞特異的なNr0b2欠失は、内側半月板不安定化の外科的操作後に、変形性関節症に関連する疼痛と構造変化を増悪させ、軟骨細胞におけるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-3およびMMP-13の発現増加を伴った。対照的に、アデノ随伴ウイルスを介した雄マウスの膝関節におけるNr0b2過剰発現は、Nr0b2欠損により引き起こされる加速性の膝変形性関節症から保護した。
機序として、NR0B2はIKK複合体との相互作用を介してIKKβキナーゼ活性を阻害し、NF-κBシグナルを低下させた。核内受容体ファミリーの一員であるsmall heterodimer partnerはDNA結合ドメインを欠くが、他の核内受容体や転写因子との相互作用を通じて影響を及ぼす。SHPは、軟骨細胞内でNF-κBシグナルの活性化を担うキナーゼであるIKKβを直接抑制することにより、炎症カスケードを減弱させる。この抑制は、軟骨浸食につながるマトリックス分解酵素の転写上方制御を低下させる。
健常組織および変形性関節症罹患組織の双方に由来する軟骨細胞を用いて、研究者らはSHPの発現増加がIKKβ/NF-κBシグナルを減弱させ、MMPおよびアグリカナーゼ活性を低下させることを示した。逆に、SHP欠乏は炎症シグナルとマトリックス分解を増強した。SHPがIKKβを阻害する機序には、IKKβが下流標的をリン酸化することを妨げる抑制性複合体の形成が関与していた。この遮断により、NF-κBの核内移行とDNA結合活性が抑制され、結果としてタンパク質分解酵素産生を担う遺伝子の発現が低下した。
進行期の変形性関節症患者由来のヒト軟骨サンプルでは、SHP発現が著明に低下しており、マトリックス分解酵素および炎症メディエーターのレベルと逆相関していた。SHPは、他の重要なシグナル軸を保ったままNF-κBを選択的に調節するように見え、より広範な免疫調節に伴う意図しない影響を低減し得る独自の特異性が示唆された。
これらの所見は、Nr0b2を標的とする遺伝子治療が変形性関節症に対する有望な治療戦略となり得ることを示す。全身性副作用を生じる一般的な抗炎症薬とは異なり、関節組織内でSHP活性を増幅するよう設計された治療は、高い特異性で軟骨保護をもたらす可能性がある。本研究は、SHPの発現、あるいはIKKβとの相互作用を調節し得る低分子アゴニストや遺伝子治療モダリティの探索を促すものである。