L’édition génétique par nanoparticules restaure la fonction de CFTR dans un modèle de laboratoire de la mucoviscidose

Title: L’édition génétique par nanoparticules restaure la fonction de CFTR dans un modèle de laboratoire de la mucoviscidose

Label: Édition génétique de la mucoviscidose

Summary: Des chercheurs ont mis au point une approche d’édition génétique à base de nanoparticules lipidiques qui a inséré un gène CFTR complet dans des cellules des voies respiratoires et restauré 88 % à 100 % de la fonction normale du canal dans un modèle de laboratoire de la mucoviscidose.

Highlights:

• L’étude a utilisé des nanoparticules lipidiques pour délivrer l’arsenal CRISPR, des molécules guides et un gène CFTR fonctionnel complet sans recourir à des vecteurs viraux.
• Dans des cellules des voies respiratoires cultivées en laboratoire, un gène CFTR sain a été inséré dans environ 3 % à 4 % des cellules.
• Le traitement a restauré entre 88 % et 100 % de la fonction normale du canal CFTR dans l’ensemble de la population cellulaire.
• Environ 10 % des patients produisent peu ou pas de protéine CFTR, ce qui prive les modulateurs de CFTR de toute cible d’action.
• Les chercheurs ont indiqué que parvenir jusqu’aux cellules souches des voies respiratoires reste un défi majeur pour une thérapie durable en une seule administration.

Content: Les chercheurs de l’UCLA ont mis au point une approche d’édition génétique basée sur des nanoparticules lipidiques capable d’insérer un gène sain entier dans des cellules humaines des voies respiratoires, rétablissant une fonction biologique clé dans un modèle de laboratoire de la mucoviscidose et ouvrant une nouvelle voie potentielle vers une thérapie génique indépendante de la mutation pour les maladies pulmonaires héréditaires. L’étude, publiée dans Advanced Functional Materials, montre que les nanoparticules lipidiques peuvent être conçues pour transporter la cargaison moléculaire nécessaire à l’insertion précise d’un grand gène pleine longueur dans le génome sans utiliser de vecteurs viraux.

La mucoviscidose est causée par des mutations d’un seul gène, le régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose, ou CFTR, qui code un canal aidant au transport du chlorure et de l’eau à la surface des cellules des voies respiratoires. Bien que des médicaments très efficaces, appelés modulateurs de CFTR, aient transformé la prise en charge de nombreuses personnes atteintes de mucoviscidose, environ 10 % des patients produisent très peu, voire pas du tout, de protéine CFTR, ce qui ne laisse aucune cible à ces médicaments.

Comme il existe plus de 1 700 mutations différentes du gène CFTR susceptibles de provoquer la mucoviscidose, l’équipe a cherché à développer une approche universelle pouvant corriger n’importe laquelle de ces anomalies en une seule modification plutôt qu’individuellement. Dans cette étude, l’équipe a utilisé des nanoparticules lipidiques comme système de délivrance non viral conçu pour transporter simultanément trois composants d’édition génétique : l’arsenal CRISPR pour couper l’ADN à un endroit précis, des molécules guides pour cibler le bon site génomique, et une matrice d’ADN codant une copie complète et fonctionnelle du gène CFTR.

Les chercheurs ont testé le système dans des cellules humaines des voies respiratoires cultivées en laboratoire et porteuses d’une mutation sévère de la mucoviscidose qui ne répond pas aux traitements existants. Les nanoparticules ont permis de délivrer avec succès un gène CFTR sain dans environ 3 % à 4 % des cellules. Malgré cette proportion relativement faible de cellules corrigées, le traitement a restauré entre 88 % et 100 % de la fonction normale du canal CFTR dans l’ensemble de la population cellulaire.

Les chercheurs ont indiqué que l’ampleur de cette récupération reflète non seulement l’endroit où le gène a été inséré, mais aussi la manière dont il a été conçu. Le gène CFTR de remplacement a été élaboré pour maximiser la production de protéine une fois entré dans la cellule, permettant ainsi à un petit nombre de cellules corrigées d’avoir un effet disproportionné. Cette conception génique, connue sous le nom d’optimisation des codons, augmente la production de protéine CFTR sans modifier la protéine elle-même.

Contrairement aux approches qui délivrent de l’ARN messager, lesquelles nécessitent des administrations répétées, la nouvelle stratégie insère directement le gène corrigé dans le génome, ce qui pourrait permettre aux cellules et à leur descendance de continuer à produire un CFTR fonctionnel au fil du temps. Pour un bénéfice à long terme, cependant, l’édition génétique doit en définitive atteindre les cellules souches des voies respiratoires, qui se situent profondément dans le revêtement protecteur du poumon et régénèrent les voies respiratoires tout au long de la vie. Atteindre ces cellules demeure l’un des plus grands défis à venir, car les voies respiratoires sont conçues pour bloquer les particules étrangères et, chez les patients atteints de mucoviscidose, le mucus épais constitue une barrière supplémentaire.

Les chercheurs ont présenté ces travaux comme une preuve de concept et ont indiqué que les recherches futures devront améliorer la délivrance aux cellules souches des voies respiratoires afin d’obtenir une thérapie durable en une seule administration.