La edición genética con nanopartículas restaura la función de CFTR en un modelo de laboratorio de fibrosis quística

UCLA ha desarrollado un enfoque de edición genética basado en nanopartículas lipídicas capaz de insertar un gen sano completo en células humanas de las vías respiratorias, restaurando una función biológica clave en un modelo de laboratorio de fibrosis quística y abriendo una posible nueva vía hacia una terapia génica independiente de la mutación para enfermedades pulmonares hereditarias. El estudio, publicado en Advanced Functional Materials, muestra que las nanopartículas lipídicas pueden diseñarse para transportar la carga molecular necesaria para la inserción precisa de un gen grande de longitud completa en el genoma sin utilizar vectores virales.

La fibrosis quística está causada por mutaciones en un único gen, el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, o CFTR, que codifica un canal que ayuda a mover cloruro y agua a través de la superficie de las células de las vías respiratorias. Aunque los fármacos altamente eficaces conocidos como moduladores de CFTR han transformado la atención de muchas personas con fibrosis quística, alrededor del 10% de los pacientes producen muy poca o ninguna proteína CFTR, por lo que esos fármacos no tienen sobre qué actuar.

Dado que existen más de 1.700 mutaciones diferentes en el gen CFTR que pueden causar fibrosis quística, el equipo trató de desarrollar un enfoque universal que pudiera corregir cualquiera de estos errores con una sola edición, en lugar de abordarlos individualmente. En este estudio, el equipo utilizó nanopartículas lipídicas como sistema de administración no viral diseñado para transportar simultáneamente tres componentes de edición genética: la maquinaria CRISPR para cortar el ADN en un lugar preciso, moléculas guía para dirigirla al sitio genómico correcto y una plantilla de ADN que codifica una copia completa y funcional del gen CFTR.

Los investigadores probaron el sistema en células humanas de las vías respiratorias cultivadas en laboratorio que portaban una mutación grave de fibrosis quística que no responde a los fármacos existentes. Las nanopartículas lograron introducir un gen CFTR sano en aproximadamente el 3% al 4% de las células. A pesar de esa fracción relativamente pequeña de células corregidas, el tratamiento restauró entre el 88% y el 100% de la función normal del canal CFTR en toda la población celular.

Los investigadores señalaron que la magnitud de esa recuperación refleja no solo el lugar donde se insertó el gen, sino también cómo fue diseñado. El gen CFTR de reemplazo fue diseñado para maximizar la producción de proteína una vez que entraba en la célula, lo que permitió que incluso un pequeño número de células corregidas tuviera un efecto desproporcionadamente grande. Ese diseño génico, conocido como optimización de codones, aumenta la producción de proteína CFTR sin alterar la proteína en sí.

A diferencia de los enfoques que administran ARN mensajero, que deben volver a dosificarse repetidamente, la nueva estrategia inserta el gen corregido directamente en el genoma, lo que podría permitir que las células y su descendencia siguieran produciendo CFTR funcional con el tiempo. Sin embargo, para lograr un beneficio a largo plazo, la edición genética en última instancia debe llegar a las células madre de las vías respiratorias, que se encuentran en lo profundo del revestimiento protector del pulmón y regeneran las vías respiratorias a lo largo de la vida de una persona. Llegar a esas células sigue siendo uno de los mayores retos, porque las vías respiratorias están diseñadas para bloquear partículas extrañas y, en los pacientes con fibrosis quística, el moco espeso crea una barrera adicional.

Los investigadores describieron este trabajo como una prueba de concepto y afirmaron que los futuros estudios deberán mejorar la administración a las células madre de las vías respiratorias para lograr una terapia duradera de una sola vez.