Les biomarqueurs de l'alpha-synucléine dans la salive, la peau et le LCR montrent un potentiel diagnostique pour la maladie de Parkinson

Les biomarqueurs de l'alpha-synucléine (α-syn) apparaissent comme des outils prometteurs pour le diagnostic biologique de la maladie de Parkinson (MP), avec des dépôts protéiques anormaux détectés dans les tissus périphériques, notamment les glandes salivaires, la peau et le liquide céphalo-rachidien (LCR). La détection de l'α-synucléine mal repliée dans le LCR par test d'amplification des semences (SAA) a démontré une sensibilité et une spécificité élevées pour détecter la pathologie synucléinique sous-jacente, y compris une validation sur plus de 600 cas confirmés neuropathologiquement, avec des performances similaires dans la MP diagnostiquée cliniquement.

Dans les glandes salivaires, l'α-syn semble être la plus pertinente cliniquement au sein des fibres nerveuses plutôt que dans les cellules acineuses productrices de salive elles-mêmes. Des études ont trouvé des dépôts anormaux d'α-syn dans les tissus périphériques, y compris les glandes sous-maxillaires et les glandes salivaires accessoires. Beach et ses collègues ont montré que le tissu de la glande sous-maxillaire de patients atteints de la maladie de Parkinson peut contenir cette pathologie, soutenant l'idée que la maladie de Parkinson implique à la fois le cerveau et le système nerveux périphérique. Des biopsies de la glande sous-maxillaire ont été réalisées chez des patients vivants dans le cadre d'études sur les biomarqueurs de la MP, y compris des recherches multicentriques évaluant l'α-syn dans la salive, le sang, le LCR, la peau, le côlon et le tissu des glandes salivaires. Dans ces études, la biopsie glandulaire a montré un potentiel diagnostique, mais elle n'est pas encore devenue un test clinique de routine car la sensibilité, la technique d'échantillonnage et la suffisance des tissus restent des limitations importantes.

En raison des limites de la biopsie glandulaire, les chercheurs étudient également des moyens moins invasifs de détecter les modifications protéiques liées à la MP dans la bouche. Les cellules prélevées sur la muqueuse buccale avec une petite brosse ont montré des schémas anormaux d'α-syn chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Cette approche est similaire dans son concept au test de biopsie cutanée pour la maladie de Parkinson, car les deux recherchent une α-syn anormale en dehors du cerveau, en utilisant des sites corporels plus accessibles comme biomarqueurs potentiels. La différence est que la biopsie cutanée examine les petites fibres nerveuses de la peau et est actuellement plus avancée cliniquement, tandis que le test de la muqueuse buccale examine les cellules de la paroi de la bouche et en est encore à un stade de développement plus précoce. La salive est également étudiée comme fluide diagnostique potentiel, les chercheurs mesurant l'α-syn et d'autres marqueurs liés à la maladie, y compris les protéines inflammatoires et les marqueurs liés à la neurodégénérescence. Des revues récentes suggèrent que certaines formes anormales d'α-syn dans la salive pourraient être plus systématiquement associées à la maladie de Parkinson que l'α-syn totale seule.

Des études multicentriques ont rapporté une sensibilité dépassant 85 à 90 % pour la MP diagnostiquée cliniquement, avec une spécificité élevée chez les témoins sains et les autres maladies neurodégénératives. Les résultats initiaux de la cohorte de l'Initiative des marqueurs de progression de la maladie de Parkinson (PPMI) ont été particulièrement marquants, démontrant une positivité de l'αSyn-SAA chez 87,7 % des participants atteints de MP et 86 % des participants prodromiques avant toute preuve de déficit dopaminergique, suggérant que la pathologie αSyn, détectable par αSyn-SAA, pourrait précéder la neurodégénérescence détectable par imagerie conventionnelle. Les progrès récents de la technologie αSyn-SAA ont démontré la capacité de distinguer l'atrophie multisystématisée (AMS) de la MP et d'autres synucléinopathies, représentant une avancée clinique importante compte tenu de la progression rapide et du pronostic plus défavorable associés à l'AMS.

Les études clinicopathologiques rapportent des précisions diagnostiques de 70 à 85 % pour le diagnostic clinique de la MP, avec une précision encore plus faible dans les maladies précoces et les parkinsonismes atypiques. Ces résultats ont suscité un enthousiasme pour évoluer vers un cadre de définition biologique de la MP, similaire au cadre basé sur les biomarqueurs adopté pour la maladie d'Alzheimer (MA). Les critères de recherche récents intègrent de plus en plus l'αSyn-SAA comme preuve d'une synucléinopathie sous-jacente. Cependant, traduire un biomarqueur de la recherche vers les soins cliniques exige plus qu'une simple précision diagnostique. Bien que les SAA émergents aient démontré une utilité clinique claire pour distinguer l'AMS des autres synucléinopathies, le défi plus large de la mise en œuvre clinique ne réside pas dans la capacité d'un biomarqueur à détecter une maladie active, mais dans l'établissement de directives d'utilisation clinique et la manière dont ces tests peuvent le mieux éclairer les soins aux patients dans une gamme de présentations.

La plupart des études se sont concentrées sur des cohortes de recherche bien caractérisées enrichies en MP et en synucléinopathies apparentées. Cependant, dans les cliniques de neurologie de routine, les patients présentent souvent des symptômes qui se chevauchent, des maladies vasculaires, des effets médicamenteux ou des diagnostics incertains. De plus, des preuves croissantes suggèrent que la pathologie synucléinique coexiste fréquemment avec d'autres maladies neurodégénératives, y compris la MA. À mesure que l'adoption clinique de l'αSyn-SAA s'étend, les performances dans des populations de patients plus larges, y compris les personnes présentant des symptômes non spécifiques, un parkinsonisme atypique et des cohortes communautaires, définiront davantage l'utilité réelle de l'αSyn-SAA et affineront les directives d'utilisation clinique fondées sur des preuves. Bien que les tests actuels reposent sur le LCR, les progrès continus dans les tests sanguins et cutanés pourraient encore améliorer l'accessibilité.

Les aspects techniques du test exigent de solides compétences de laboratoire et une grande attention aux détails. Pour garantir des résultats reproductibles et fiables, l'αSyn-SAA doit être réalisé par des professionnels formés opérant dans le cadre d'un système de gestion de la qualité établi, utilisant des matériaux compétents SAA rigoureusement qualifiés provenant de processus de contrôle qualité standardisés. Comme pour tout test de diagnostic in vitro, le respect des normes réglementaires applicables est requis pour l'utilisation de l'αSyn-SAA dans le cadre de la prise de décision médicale. Aux États-Unis, le test est actuellement proposé aux cliniciens comme test développé en laboratoire, conformément aux réglementations CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), par l'intermédiaire d'un laboratoire commercial centralisé. En Europe, la mise en œuvre doit être conforme au règlement européen sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (IVDR).