Los biomarcadores de alfa-sinucleína en saliva, piel y LCR muestran potencial diagnóstico para la enfermedad de Parkinson

Los biomarcadores de alfa-sinucleína (α-syn) están emergiendo como herramientas prometedoras para el diagnóstico biológico de la enfermedad de Parkinson (EP), con depósitos anormales de proteína detectados en tejidos periféricos, incluidas las glándulas salivales, la piel y el líquido cefalorraquídeo (LCR). La detección de α-sinucleína mal plegada en el LCR mediante el ensayo de amplificación de semillas (SAA) ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad para detectar la patología subyacente de sinucleína, incluida la validación en más de 600 casos confirmados neuropatológicamente, con un rendimiento similar en la EP diagnosticada clínicamente.

En las glándulas salivales, la α-syn parece ser más relevante desde el punto de vista clínico dentro de las fibras nerviosas que en las propias células acinares productoras de saliva. Los estudios han encontrado depósitos anormales de α-syn en tejidos periféricos, incluidas las glándulas salivales submandibulares y menores. Beach y sus colegas demostraron que el tejido de la glándula submandibular de pacientes con enfermedad de Parkinson puede contener esta patología, lo que respalda la opinión de que la enfermedad de Parkinson afecta tanto al cerebro como al sistema nervioso periférico. Se han realizado biopsias de la glándula submandibular en pacientes vivos como parte de estudios de biomarcadores de la EP, incluida una investigación multicéntrica que evalúa la α-syn en saliva, sangre, líquido cefalorraquídeo, piel, colon y tejido de la glándula salival. En estos estudios, la biopsia de la glándula ha mostrado potencial diagnóstico, pero aún no se ha convertido en una prueba clínica rutinaria porque la sensibilidad, la técnica de muestreo y la adecuación del tejido siguen siendo limitaciones importantes.

Debido a las limitaciones de la biopsia de la glándula, los investigadores también están estudiando formas menos invasivas de detectar cambios de proteínas relacionados con la EP en la boca. Las células recolectadas del revestimiento oral con un pequeño cepillo han mostrado patrones anormales de α-syn en personas con enfermedad de Parkinson. Este enfoque es similar en concepto a la prueba de biopsia de piel para la EP porque ambos buscan α-syn anormal fuera del cerebro, utilizando sitios del cuerpo más accesibles como posibles biomarcadores. La diferencia es que la biopsia de piel examina pequeñas fibras nerviosas en la piel y actualmente está más avanzada clínicamente, mientras que la prueba de mucosa oral examina células del revestimiento de la boca y permanece en una etapa más temprana de desarrollo. La saliva también se está estudiando como un posible fluido diagnóstico, y los investigadores miden la α-syn y otros marcadores relacionados con la enfermedad, incluidas proteínas inflamatorias y marcadores vinculados a la neurodegeneración. Revisiones recientes sugieren que ciertas formas anormales de α-syn en la saliva pueden estar más consistentemente asociadas con la enfermedad de Parkinson que la α-syn total por sí sola.

Los estudios multicéntricos han informado una sensibilidad superior al 85–90% para la EP diagnosticada clínicamente, con alta especificidad entre controles sanos y otras enfermedades neurodegenerativas. Particularmente impactantes fueron los hallazgos iniciales en la cohorte de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de la Enfermedad de Parkinson (PPMI), que demostraron positividad de αSyn-SAA en el 87,7% de los participantes con EP y en el 86% de los participantes prodrómicos antes de la evidencia de déficit dopaminérgico, lo que sugiere que la patología de αSyn, detectable por αSyn-SAA, puede preceder a la neurodegeneración detectable por imágenes convencionales. Los avances recientes en la tecnología αSyn-SAA han demostrado la capacidad de distinguir la atrofia multisistémica (AMS) de la EP y otras sinucleinopatías, lo que representa un avance clínico importante dada la rápida progresión y el peor pronóstico asociados con la AMS.

Los estudios clinicopatológicos informan precisiones diagnósticas del 70–85% para el diagnóstico clínico de la EP, con una precisión aún menor en la enfermedad temprana y el parkinsonismo atípico. Estos hallazgos han generado entusiasmo por avanzar hacia un marco biológicamente definido para la EP, similar al marco basado en biomarcadores adoptado en la enfermedad de Alzheimer (EA). Los criterios de investigación recientes incorporan cada vez más la αSyn-SAA como evidencia de sinucleinopatía subyacente. Sin embargo, trasladar un biomarcador de entornos de investigación a la atención clínica requiere más que precisión diagnóstica por sí sola. Si bien los SAA emergentes han demostrado una clara utilidad clínica para distinguir la AMS de otras sinucleinopatías, el desafío más amplio de la implementación clínica no radica en si un biomarcador puede detectar la enfermedad activa, sino en establecer pautas de uso clínico y cómo estos ensayos pueden informar mejor la atención al paciente en una variedad de presentaciones.

La mayoría de los estudios se han centrado en cohortes de investigación bien caracterizadas y enriquecidas para la EP y sinucleinopatías relacionadas. Sin embargo, en las clínicas de neurología de rutina, los pacientes a menudo presentan síntomas superpuestos, enfermedad vascular, efectos de medicamentos o diagnósticos inciertos. Además, la evidencia creciente sugiere que la patología de sinucleína coexiste frecuentemente con otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la EA. A medida que se expande la adopción clínica de la αSyn-SAA, el rendimiento en poblaciones de pacientes más amplias, incluidos individuos con síntomas inespecíficos, parkinsonismo atípico y cohortes comunitarias, definirá aún más la utilidad en el mundo real de la αSyn-SAA y refinará las pautas de uso clínico basadas en la evidencia. Aunque las pruebas actuales dependen del LCR, los avances continuos en ensayos basados en sangre y piel pueden mejorar aún más la accesibilidad.

Los aspectos técnicos del ensayo requieren sólidas habilidades de laboratorio y mucha atención al detalle. Para garantizar resultados reproducibles y fiables, la αSyn-SAA debe ser realizada por profesionales capacitados que operen bajo un sistema de gestión de calidad establecido, utilizando materiales competentes para SAA rigurosamente calificados y obtenidos mediante procesos de control de calidad estandarizados. Como para cualquier prueba de diagnóstico in vitro, el cumplimiento de las normas reglamentarias pertinentes es necesario para el uso de la αSyn-SAA como parte de la toma de decisiones médicas. En los EE. UU., la prueba se ofrece actualmente a los médicos como una prueba desarrollada en laboratorio, en cumplimiento de las regulaciones de las Enmiendas de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA), a través de un laboratorio comercial centralizado. En Europa, la implementación debe cumplir con el Reglamento de Diagnóstico In Vitro de la UE (IVDR).