Alpha-Synuclein-Biomarker in Speichel, Haut und Liquor zeigen diagnostisches Potenzial bei Morbus Parkinson

Alpha-Synuclein (α-syn)-Biomarker etablieren sich als vielversprechende Werkzeuge für die biologische Diagnose des Morbus Parkinson (PD), wobei abnorme Proteinablagerungen in peripheren Geweben, einschließlich Speicheldrüsen, Haut und Liquor cerebrospinalis (CSF), nachgewiesen wurden. Der Nachweis von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein im Liquor mittels Seed-Amplifikations-Assay (SAA) hat eine hohe Sensitivität und Spezifität für den Nachweis der zugrunde liegenden Synuclein-Pathologie gezeigt, einschließlich einer Validierung an mehr als 600 neuropathologisch bestätigten Fällen, mit ähnlicher Leistung bei klinisch diagnostiziertem PD.

In den Speicheldrüsen scheint α-syn klinisch am relevantesten in Nervenfasern zu sein, und nicht in den speichelproduzierenden Azinuszellen selbst. Studien haben abnorme α-syn-Ablagerungen in peripheren Geweben, einschließlich der Glandula submandibularis und kleiner Speicheldrüsen, gefunden. Beach und Kollegen zeigten, dass Gewebe der Glandula submandibularis von Patienten mit Morbus Parkinson diese Pathologie enthalten kann, was die Ansicht stützt, dass Morbus Parkinson sowohl das Gehirn als auch das periphere Nervensystem betrifft. Biopsien der Glandula submandibularis wurden bei lebenden Patienten im Rahmen von PD-Biomarkerstudien durchgeführt, einschließlich multizentrischer Forschung, die α-syn in Speichel, Blut, Liquor, Haut, Dickdarm und Speicheldrüsengewebe untersuchte. In diesen Studien hat die Drüsenbiopsie diagnostisches Potenzial gezeigt, ist aber noch kein routinemäßiger klinischer Test, da Sensitivität, Entnahmetechnik und Gewebequalität wichtige Einschränkungen darstellen.

Da die Drüsenbiopsie Einschränkungen aufweist, untersuchen Forscher auch weniger invasive Methoden, um PD-bedingte Proteinveränderungen im Mund nachzuweisen. Zellen, die mit einer kleinen Bürste von der Mundschleimhaut entnommen wurden, zeigten bei Menschen mit Morbus Parkinson abnorme α-syn-Muster. Dieser Ansatz ähnelt konzeptionell dem Parkinson-Hautbiopsietest, da beide nach abnormalem α-syn außerhalb des Gehirns suchen und dabei besser zugängliche Körperstellen als potenzielle Biomarker nutzen. Der Unterschied besteht darin, dass die Hautbiopsie kleine Nervenfasern in der Haut untersucht und klinisch derzeit weiter fortgeschritten ist, während die orale Schleimhautuntersuchung Zellen von der Mundschleimhaut untersucht und sich noch in einem früheren Entwicklungsstadium befindet. Speichel wird ebenfalls als mögliche diagnostische Flüssigkeit untersucht, wobei Forscher α-syn und andere krankheitsbezogene Marker messen, darunter Entzündungsproteine und Marker, die mit Neurodegeneration in Verbindung stehen. Aktuelle Übersichtsarbeiten deuten darauf hin, dass bestimmte abnorme Formen von α-syn im Speichel möglicherweise konsistenter mit Morbus Parkinson assoziiert sind als Gesamt-α-syn allein.

Multizentrische Studien haben eine Sensitivität von über 85–90 % für klinisch diagnostiziertes PD berichtet, mit hoher Spezifität bei gesunden Kontrollpersonen und anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Besonders wirkungsvoll waren die ersten Ergebnisse der Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI)-Kohorte, die eine αSyn-SAA-Positivität bei 87,7 % der PD-Teilnehmer und 86 % der prodromalen Teilnehmer vor dem Nachweis eines dopaminergen Defizits zeigte, was darauf hindeutet, dass eine mittels αSyn-SAA nachweisbare αSyn-Pathologie einer mittels konventioneller Bildgebung nachweisbaren Neurodegeneration vorausgehen könnte. Jüngste Fortschritte in der αSyn-SAA-Technologie haben gezeigt, dass die Multisystematrophie (MSA) von PD und anderen Synucleinopathien unterschieden werden kann, was angesichts des schnellen Fortschreitens und der schlechteren Prognose der MSA einen wichtigen klinischen Fortschritt darstellt.

Klinisch-pathologische Studien berichten über diagnostische Genauigkeiten von 70–85 % für die klinische PD-Diagnose, mit sogar geringerer Genauigkeit bei früher Erkrankung und atypischem Parkinsonismus. Diese Ergebnisse haben zu Begeisterung für die Hinwendung zu einem biologisch definierten Rahmen für PD geführt, ähnlich dem bei der Alzheimer-Krankheit (AD) übernommenen biomarker-basierten Rahmen. Jüngste Forschungskriterien integrieren zunehmend αSyn-SAA als Nachweis einer zugrunde liegenden Synucleinopathie. Die Übertragung eines Biomarkers aus Forschungsumgebungen in die klinische Versorgung erfordert jedoch mehr als nur diagnostische Genauigkeit. Während neuartige SAAs einen klaren klinischen Nutzen bei der Unterscheidung von MSA von anderen Synucleinopathien gezeigt haben, liegt die größere Herausforderung der klinischen Umsetzung nicht darin, ob ein Biomarker eine aktive Erkrankung nachweisen kann, sondern in der Erstellung von Richtlinien für die klinische Anwendung und darin, wie diese Assays die Patientenversorgung über ein Spektrum von Präsentationen hinweg am besten informieren können.

Die meisten Studien konzentrierten sich auf gut charakterisierte Forschungskohorten, die für PD und verwandte Synucleinopathien angereichert waren. In der Routine-Neurologie präsentieren sich Patienten jedoch häufig mit überlappenden Symptomen, Gefäßerkrankungen, Medikamentenwirkungen oder unsicheren Diagnosen. Darüber hinaus deuten zunehmende Hinweise darauf hin, dass eine Synuclein-Pathologie häufig mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich AD, koexistiert. Mit der Ausweitung der klinischen Anwendung von αSyn-SAA wird die Leistung über breitere Patientengruppen, einschließlich Personen mit unspezifischen Symptomen, atypischem Parkinsonismus und bevölkerungsbasierten Kohorten, den realen Nutzen von αSyn-SAA weiter definieren und evidenzbasierte Richtlinien für die klinische Anwendung verfeinern. Obwohl aktuelle Tests auf Liquor angewiesen sind, könnten kontinuierliche Fortschritte bei Blut- und Haut-basierten Assays die Zugänglichkeit weiter verbessern.

Technische Aspekte des Assays erfordern ausgeprägte Laborkenntnisse und große Sorgfalt. Um reproduzierbare und zuverlässige Ergebnisse zu gewährleisten, sollte αSyn-SAA von geschultem Fachpersonal durchgeführt werden, das unter einem etablierten Qualitätsmanagementsystem arbeitet und streng qualifizierte SAA-kompatible Materialien verwendet, die durch standardisierte Qualitätskontrollprozesse beschafft wurden. Wie bei jedem In-vitro-Diagnostikum ist für die Verwendung von αSyn-SAA als Teil medizinischer Entscheidungen die Einhaltung relevanter regulatorischer Standards erforderlich. In den USA wird der Test Klinikern derzeit als Labor-entwickelter Test in Übereinstimmung mit den Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-Vorschriften über ein zentralisiertes kommerzielles Labor angeboten. In Europa muss die Umsetzung die EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) einhalten.