肠道微生物组多样性可预测晚期肺癌双免疫治疗疗效

一项前瞻性多中心研究发现，基线肠道微生物群组成是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对双重免疫检查点阻断治疗反应的一个具有生物学意义的决定因素，或可为是否需要强化化疗提供依据。该研究于2026年3月发表在《ESMO Open》，纳入接受 ipilimumab 联合 nivolumab（可合并或不合并化疗）治疗的患者。

ipilimumab 联合 nivolumab 的双重免疫检查点抑制已成为晚期 NSCLC 的既定治疗策略，即使在 PD-L1 表达较低的肿瘤中也可产生持久缓解。然而，临床获益仍局限于部分患者，而如何将化疗最优地整合进双免疫治疗方案，仍是一个尚未解决的重要临床难题。

晚期或复发性 NSCLC 患者接受 ipilimumab 联合 nivolumab 单药治疗，或与化疗联合治疗。基线粪便样本进行 16S rRNA 基因测序，以量化微生物多样性和分类学组成。同步的转化研究还纳入多重免疫荧光检测，用于评估肿瘤浸润免疫细胞群。

在整体队列中，客观缓解率为44%，疾病控制率为63%，中位无进展生存期为5.8个月，中位总生存期为24.8个月。尽管加入化疗在数值上提高了缓解率（59%对24%），但在未筛选人群中，不同治疗策略之间的生存差异并不一致，提示除治疗强度之外仍存在生物学异质性。

在仅接受 ipilimumab 联合 nivolumab 的患者中，高 α-多样性与显著延长的无进展生存期相关，并伴随更高的肿瘤内 CD8⁺ T细胞浸润及 PD-1⁺CD8⁺ 效应细胞群富集。应答者的特征显示，产生短链脂肪酸的共生菌群扩增，包括 Lachnospiraceae、Eubacterium 和 Agathobacter 的成员；这些菌群此前已被认为与免疫-代谢激活及干扰素-γ介导的细胞毒性反应有关。

值得注意的是，当加入化疗后，这种微生物组与结局的关联消失，提示细胞毒性治疗可能在一定程度上克服微生物组依赖的免疫耐受机制。

逆概率加权分析显示，微生物组多样性较低的患者可从化疗联合免疫治疗中获得显著的无进展生存期获益，而多样性较高的患者在加入化疗后未见明确生存优势。这些结果支持一个具有生物学一致性的模型：在微生物组受损导致免疫功能低下的环境中，化疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡、增强抗原释放以及激活树突状细胞等方式，发挥免疫恢复性干预作用。

治疗开始前30天内使用抗生素与较差的无进展生存期和总生存期独立相关。重要的是，即便整体多样性指数仍保持，这一不良影响依然存在，提示影响抗肿瘤免疫的可能是微生物功能性破坏，而不仅仅是多样性下降。

在机制层面，产生短链脂肪酸的微生物群似乎可通过为 CD8⁺ T细胞功能提供代谢支持、促进干扰素-γ介导的细胞毒活性、激活 NOD样受体信号通路以及降低调节性T细胞介导的免疫抑制，从而增强抗肿瘤免疫。相反，与菌群失衡相关、并与肠道炎症有关的菌群在无应答者中更为富集，并与免疫耗竭表型相关。

当前治疗选择主要依赖肿瘤来源的生物标志物，尤其是 PD-L1 表达，但其对反应异质性的解释仍不充分。越来越多证据表明，全身性的宿主因素，尤其是肠道微生物组，通过调控 T细胞激活、抗原呈递以及炎症信号通路，在塑造抗肿瘤免疫方面发挥关键作用。