Diversidade do microbioma intestinal prevê resposta à imunoterapia dupla no câncer de pulmão avançado

Um estudo prospectivo multicêntrico identificou que a composição da microbiota intestinal basal é um determinante biologicamente significativo da resposta ao bloqueio duplo de pontos de checagem (checkpoints) no câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado, podendo orientar a necessidade de intensificação com quimioterapia. A pesquisa, publicada na ESMO Open em março de 2026, examinou pacientes recebendo ipilimumab mais nivolumab com ou sem quimioterapia.

A inibição dupla com ipilimumab mais nivolumab representa uma estratégia terapêutica estabelecida para o CPNPC avançado, capaz de produzir respostas duradouras mesmo em tumores com baixa expressão de PD-L1. No entanto, o benefício clínico permanece restrito a um subconjunto de pacientes, e a integração ideal da quimioterapia nos regimes de imunoterapia dupla continua sendo um grande desafio clínico não resolvido.

Os pacientes com CPNPC avançado ou recorrente receberam ipilimumab mais nivolumab isoladamente ou combinados com quimioterapia. Amostras fecais basais foram submetidas ao sequenciamento do gene 16S rRNA para quantificar a diversidade microbiana e a composição taxonômica. Análises translacionais paralelas incorporaram a avaliação por imunofluorescência multiplex das populações imunológicas infiltrantes no tumor.

Em toda a coorte, a taxa de resposta objetiva foi de 44 %, a taxa de controle da doença foi de 63 %, a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi de 5,8 meses e a sobrevida global (SG) mediana foi de 24,8 meses. Embora a adição de quimioterapia tenha aumentado numericamente as taxas de resposta (59 % versus 24 %), as diferenças de sobrevida não foram uniformemente observadas em pacientes não selecionados, destacando a heterogeneidade biológica além da intensidade do tratamento.

Entre os pacientes tratados apenas com ipilimumab mais nivolumab, a alta alfa-diversidade foi associada a uma SLP significativamente prolongada, maior infiltração intratumoral de células T CD8⁺ e enriquecimento de populações efetoras PD-1⁺CD8⁺. Os perfis dos respondedores demonstraram expansão de táxons comensais produtores de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), incluindo membros de Lachnospiraceae, Eubacterium e Agathobacter.

Notavelmente, essa associação entre microbioma e desfecho desapareceu quando a quimioterapia foi adicionada, sugerindo que a terapia citotóxica pode superar parcialmente os mecanismos de resistência imunológica dependentes do microbioma. Pacientes com baixa diversidade de microbioma obtiveram benefício significativo na SLP com a quimioimunoterapia, enquanto pacientes com alta diversidade não mostraram vantagem clara na sobrevida com a adição de quimioterapia.

A exposição a antibióticos nos 30 dias anteriores ao início do tratamento correlacionou-se independentemente com uma SLP e SG inferiores. Do ponto de vista mecânico, a microbiota produtora de AGCC parece aumentar a imunidade antitumoral através do suporte metabólico à função das células T CD8⁺ e da promoção da atividade citotóxica mediada por interferon-γ. Por outro lado, táxons associados à disbiose e inflamação intestinal foram prevalentes entre os não respondedores.

Atualmente, a seleção do tratamento depende em grande parte de biomarcadores derivados do tumor, como a expressão de PD-L1. Evidências crescentes sugerem que fatores sistêmicos do hospedeiro, particularmente o microbioma intestinal, desempenham um papel crítico na moldagem da imunidade antitumoral.