L'acide de Brønsted chiral et la catalyse au palladium permettent la synthèse efficace de cycles pontés à l'azote

Deux équipes de recherche indépendantes ont rapporté des méthodes catalytiques permettant un accès efficace à des échafaudages hétérocycliques azotés pontés chiraux avec une haute énantioselectivité, offrant de nouveaux outils pour la chimie médicinale et le développement de médicaments.

Une équipe a développé une hydrogénation par transfert asymétrique catalysée par un acide de Brønsted chiral qui fournit des 3-azabicyclo[3.1.1]heptanes (3-aza-BCHeps) énantiomériquement enrichis avec un large spectre de substrats et une excellente énantioselectivité. La méthode utilise un ester de Hantzsch facilement disponible comme donneur d'hydrure ainsi qu'un catalyseur acide de Brønsted chiral, convertissant des substrats imines bicycliques facilement accessibles en 3-aza-BCHeps structurellement diversifiés avec des rendements généralement élevés. Il est proposé que la remarquable stéréosélectivité provienne d'un réseau bien défini d'interactions non covalentes qui régit le transfert d'hydrure pendant le processus catalytique. Les 3-aza-BCHeps chiraux résultants peuvent subir une délétion stéréospécifique de l'azote pour fournir des bicyclo[2.1.1]hexanes tout en conservant complètement la pureté énantiomérique. De plus, ces composés servent d'une nouvelle classe d'organocatalyseurs à amine secondaire chirale, promouvant avec succès des réactions d'alkylation de Friedel-Crafts asymétriques avec d'excellents rendements et une stéréoinduction prometteuse.

Un groupe séparé à l'Université des Sciences et Technologies de Chine a conçu une stratégie de cyclisation en cascade diastéréosélective et énantioselective catalysée au palladium pour la synthèse modulaire de squelettes cycliques pontés azotés chiraux. En utilisant des matières premières facilement disponibles, le salicylaldéhyde et l'aminodiène, et basé sur une stratégie précédemment développée de génération in situ d'intermédiaires actifs de palladium à trois chaînons à partir d'aldéhydes et d'amines, des composés bicycliques pontés oxazoles ont été construits avec une haute diastéréosélectivité par un processus de cyclisation continue. La réaction atteint un excellent contrôle de la stéréosélectivité dans des conditions douces, avec une énantioselectivité allant jusqu'à 96%. La méthode présente une bonne universalité de substrat et peut préparer efficacement des composés hétérocycliques pontés structurellement diversifiés. Grâce à une stratégie de transfert chiral, le squelette cyclique ponté a été transformé avec succès en une structure spirocyclique avec une activité biologique potentielle, fournissant une nouvelle approche pour la synthèse asymétrique de composés principaux pour les médicaments du système nerveux central. L'étude a été publiée en tant que Communication en libre accès dans CCS Chemistry.