El ácido de Brønsted quiral y la catálisis con paladio permiten la síntesis eficiente de anillos con puentes de nitrógeno

Dos equipos de investigación independientes han informado de métodos catalíticos que proporcionan un acceso eficiente a andamios heterocíclicos de nitrógeno con puentes quirales con alta enantioselectividad, ofreciendo nuevas herramientas para la química medicinal y el desarrollo de fármacos.

Un equipo desarrolló una hidrogenación por transferencia asimétrica catalizada por ácido de Brønsted quiral que produce 3-azabiciclo[3.1.1]heptanos (3-aza-BCHeps) enantioenriquecidos con un amplio alcance de sustratos y excelente enantioselectividad. El método emplea un éster de Hantzsch fácilmente disponible como donador de hidruro junto con un catalizador de ácido de Brønsted quiral, convirtiendo sustratos de iminas bicíclicas fácilmente accesibles en 3-aza-BCHeps estructuralmente diversos con rendimientos generalmente altos. Se propone que la notable estereoselectividad surge de una red bien definida de interacciones no covalentes que gobierna la transferencia de hidruro durante el proceso catalítico. Los 3-aza-BCHeps quirales resultantes pueden someterse a una eliminación de nitrógeno estereoespecífica para proporcionar biciclo[2.1.1]hexanos mientras retienen completamente la enantiopureza. Además, estos compuestos sirven como una nueva clase de organocatalizadores de amina secundaria quiral, promoviendo con éxito reacciones de alquilación de Friedel-Crafts asimétricas con excelentes rendimientos y prometedora estereoinducción.

Un grupo independiente de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China diseñó una estrategia de ciclación en cascada diastereoselectiva y enantioselectiva catalizada por paladio para la síntesis modular de esqueletos de anillos de nitrógeno con puentes quirales. Utilizando salicilaldehído y aminodieno fácilmente disponibles como materiales de partida, y basándose en una estrategia previamente desarrollada de generación in situ de intermedios activos de paladio de tres miembros a partir de aldehídos y aminas, se construyeron compuestos bicíclicos de oxazol puenteados con alta diastereoselectividad mediante un proceso de ciclación continua. La reacción logra un excelente control de la estereoselectividad en condiciones suaves, con enantioselectividad de hasta el 96%. El método exhibe buena universalidad de sustratos y puede preparar eficientemente compuestos heterocíclicos puenteados estructuralmente diversos. Mediante una estrategia de transferencia quiral, el esqueleto del anillo puenteado se transformó con éxito en una estructura espirocíclica con potencial actividad biológica, proporcionando un nuevo enfoque para la síntesis asimétrica de compuestos líder para fármacos del sistema nervioso central. El estudio fue publicado como una Comunicación de acceso abierto en CCS Chemistry.