Chirale Brønsted-Säure und Palladiumkatalyse ermöglichen effiziente Synthese stickstoffverbrückter Ringe

Zwei unabhängige Forschungsteams haben katalytische Methoden entwickelt, die einen effizienten Zugang zu chiralen stickstoffverbrückten heterocyclischen Grundgerüsten mit hoher Enantioselektivität bieten und neue Werkzeuge für die medizinische Chemie und Wirkstoffentwicklung darstellen.

Ein Team entwickelte eine asymmetrische Transferhydrierung, katalysiert durch eine chirale Brønsted-Säure, die enantiomerenangereicherte 3-Azabicyclo[3.1.1]heptane (3-Aza-BCHeps) mit breitem Substratspektrum und exzellenter Enantioselektivität liefert. Die Methode verwendet einen leicht verfügbaren Hantzsch-Ester als Hydriddonor zusammen mit einem chiralen Brønsted-Säure-Katalysator und wandelt leicht zugängliche bicyclische Iminsubstrate in strukturell diverse 3-Aza-BCHeps in meist hohen Ausbeuten um. Die bemerkenswerte Stereoselektivität wird auf ein definiertes Netzwerk nicht-kovalenter Wechselwirkungen zurückgeführt, das den Hydridtransfer während des katalytischen Prozesses steuert. Die resultierenden chiralen 3-Aza-BCHeps können einer stereospezifischen Stickstoffentfernung unterzogen werden, um Bicyclo[2.1.1]hexane zu erhalten, wobei die Enantiomerenreinheit vollständig erhalten bleibt. Darüber hinaus dienen diese Verbindungen als neue Klasse chiraler sekundärer Amin-Organokatalysatoren und fördern erfolgreich asymmetrische Friedel-Crafts-Alkylierungen mit hervorragenden Ausbeuten und vielversprechender Stereoiduktion.

Eine separate Gruppe an der University of Science and Technology of China entwickelte eine palladiumkatalysierte diastereoselektive und enantioselektive Kaskadenzyklisierungsstrategie für die modulare Synthese chiraler stickstoffverbrückter Ringsysteme. Unter Verwendung von leicht verfügbarem Salicylaldehyd und Aminodien als Ausgangsmaterialien und basierend auf einer zuvor entwickelten Strategie zur In-situ-Erzeugung von dreigliedrigen Palladium-Zwischenstufen aus Aldehyden und Aminen wurden verbrückte Oxazol-Bicyclen mit hoher Diastereoselektivität durch einen kontinuierlichen Zyklisierungsprozess aufgebaut. Die Reaktion erreicht unter milden Bedingungen eine exzellente Stereoselektivitätskontrolle mit Enantioselektivitäten von bis zu 96%. Die Methode weist eine gute Substratuniversalität auf und kann effizient strukturell diverse verbrückte heterocyclische Verbindungen herstellen. Durch eine chirale Transferstrategie wurde das verbrückte Ringsystem erfolgreich in eine spirocyclische Struktur mit potenzieller biologischer Aktivität umgewandelt, was einen neuen Ansatz für die asymmetrische Synthese von Leitstrukturen für ZNS-Wirkstoffe bietet. Die Studie wurde als Open-Access-Kommunikation in CCS Chemistry veröffentlicht.