Nouveau peptide antimicrobien GT-2 : activité à large spectre et sélectivité dépendante des lipides
Un nouveau peptide antimicrobien, GT-2, perturbe sélectivement les membranes microbiennes tout en épargnant les cellules de mammifères. Le peptide adopte une conformation hélicoïdale en réponse aux lipides bactériens et fongiques, et réduit la charge bactérienne de Pseudomonas aeruginosa sous la limite de détection dans un modèle topique.
Des chercheurs ont identifié un peptide antimicrobien à large spectre, GT-2, qui cible sélectivement les membranes bactériennes et fongiques tout en épargnant les cellules de mammifères, ce qui pourrait surmonter une limitation clé dans le développement de médicaments antimicrobiens.
GT-2 a été découvert grâce à une exploration peptidique basée sur le protéome et une optimisation profonde générative de séquence, comme rapporté dans une étude publiée dans npj Antimicrobial Resistance. Le peptide a démontré une activité contre des pathogènes fongiques, Gram-négatifs et Gram-positifs représentatifs, avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) allant de 4 à 32 μg/mL. Il a perturbé les membranes microbiennes, supprimé la croissance et inhibé la formation de biofilm.
Crucialement, GT-2 a montré une faible toxicité pour les cellules de mammifères, causant moins de 5 % d'hémolyse à des concentrations allant jusqu'à 500 μg/mL.
Des analyses utilisant l'antagonisme lipidique, la spectroscopie UV-Vis/DC et des simulations de dynamique moléculaire tous atomes ont révélé que GT-2 est largement désordonné dans un tampon, mais adopte une conformation hélicoïdale engagée dans la membrane en présence de phosphatidyléthanolamine (PE) et de phosphatidylinositol (PI) contenus dans les mimétiques membranaires bactériens et fongiques. En revanche, les membranes modélisant des environnements mammaliens, comme le POPC pur ou celles contenant du cholestérol, étaient moins permissives à l'insertion du peptide. Ces résultats soutiennent un modèle d'engagement membranaire dépendant des lipides dans lequel la composition lipidique microbienne conduit la conversion du peptide flexible en son état actif.
Dans un modèle d'infection de plaie, l'application topique de GT-2 a réduit la charge de Pseudomonas aeruginosa en dessous de la limite de détection.
Les résultats suggèrent que concevoir des peptides flexibles qui exploitent les différences dans les environnements lipidiques pourrait aider à relever les défis de sélectivité dans le développement antimicrobien.