Neues antimikrobielles Peptid GT-2 erzielt breite Wirksamkeit mit lipidabhängiger Selektivität
Ein neu beschriebenes antimikrobielles Peptid, GT-2, zerstört selektiv mikrobielle Membranen, während es Säugetierzellen schont. Das Peptid nimmt in Gegenwart von Bakterien- und Pilzlipiden eine helikale Konformation an und reduziert in einem topischen Modell die Wundbelastung durch Pseudomonas aeruginosa unter die Nachweisgrenze.
Forscher haben ein breit wirksames antimikrobielles Peptid, GT-2, identifiziert, das selektiv bakterielle und pilzliche Membranen angreift, während es Säugetierzellen schont – ein möglicher Durchbruch bei der Überwindung einer zentralen Hürde in der Entwicklung antimikrobieller Wirkstoffe.
GT-2 wurde durch Proteom-basiertes Peptid-Mining und tiefe generative Sequenzoptimierung entdeckt, wie in einer in npj Antimicrobial Resistance veröffentlichten Studie berichtet wird. Das Peptid zeigte Aktivität gegen repräsentative Pilz-, Gram-negative und Gram-positive Erreger mit minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) zwischen 4 und 32 μg/mL. Es zerstörte mikrobielle Membranen, unterdrückte das Wachstum und hemmte die Biofilmbildung.
Entscheidend ist, dass GT-2 eine geringe Toxizität gegenüber Säugetierzellen aufwies und bei Konzentrationen von bis zu 500 μg/mL weniger als 5% Hämolyse verursachte.
Analysen mittels Lipid-Antagonismus, UV-Vis/CD-Spektroskopie und All-Atom-Molekulardynamiksimulationen zeigten, dass GT-2 in Puffer weitgehend ungeordnet ist, aber in Gegenwart von bakteriellen und pilzlichen Membranmimetika, die Phosphatidylethanolamin (PE) und Phosphatidylinositol (PI) enthalten, eine helikale, membranaktive Konformation annimmt. Im Gegensatz dazu waren Membranen, die Säugetierumgebungen modellieren, wie reines POPC oder solche mit Cholesterin, weniger durchlässig für die Peptidinsertion. Diese Ergebnisse stützen ein lipidabhängiges Membranbindungsmodell, bei dem die mikrobielle Lipidzusammensetzung die Umwandlung des flexiblen Peptids in seinen aktiven Zustand antreibt.
In einem Wundinfektionsmodell reduzierte die topische Anwendung von GT-2 die Belastung mit Pseudomonas aeruginosa unter die Nachweisgrenze.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Entwicklung flexibler Peptide, die Unterschiede in der Lipidumgebung ausnutzen, helfen könnte, Selektivitätsprobleme in der antimikrobiellen Entwicklung zu lösen.