Ultraschallaktivierte Bläschen zeigen Potenzial für die Verabreichung von Krebsmedikamenten

In zwei neuen Studien haben Forscher Techniken demonstriert, die ultraschallaktivierte Bläschen nutzen, um die Verabreichung von Krebsmedikamenten zu verbessern. Ingenieure der Duke University entwickelten eine Technik namens SonoPIN, die Mikrobläschen und Ultraschall einsetzt, um relativ großen Krebsmedikamenten den Eintritt in Tumorzellen zu ermöglichen und diese zur Selbstzerstörung zu bringen, während Forscher der Case Western Reserve University ultraschallaktivierte Nanobläschen verwendeten, um die steife extrazelluläre Matrix aufzubrechen, die solide Tumore vor der Behandlung schützt.

Die Duke-Technik, genannt „Sonoporation-assisted Precise Intracellular Nanodelivery“ (kurz SonoPIN), wurde entwickelt, um PROTACs (proteolysis-targeting chimeras) zu verabreichen – eine Klasse von Therapeutika, die vielversprechend sind, um „undruggable“ (nicht adressierbare) Proteine abzubauen und Arzneimittelresistenzen in der Krebstherapie zu überwinden. PROTACs wirken, indem sie an ein bestimmtes Zielprotein binden und ein Enzym namens E3-Ubiquitin-Ligase rekrutieren, das Ubiquitin an das Zielprotein anhängt und es so für die natürliche Müllabfuhr des Körpers markiert. In Krebszellen wurden PROTACs eingesetzt, um ein Protein namens BRD4 gezielt abzubauen, wodurch die Fähigkeit der Krebszellen, sich schnell zu vermehren und zu überleben, gebrochen wird. Allerdings sind PROTAC-Moleküle zu groß, um allein in Zellen zu gelangen.

Um dieses Problem zu lösen, statteten die Forscher Mikrobläschen mit synthetischen Nukleinsäuresträngen aus, die so konstruiert sind, dass sie an spezifische biochemische Rezeptoren auf den Zellmembranen von Krebszellen binden. Wenn sie kräftig mit Ultraschall beschallt werden, kollabieren die Bläschen schnell und verursachen ein Phänomen namens Sonoporation, das nanoskopische, vorübergehende Poren in der Zellmembran erzeugt, die groß genug sind, damit PROTACs eindringen können. Die Zellmembranen heilen innerhalb von Minuten von selbst. Nach einer Minute Ultraschallbelastung leuchteten mit SonoPIN behandelte Zellen siebenmal heller als Zellen, die mit herkömmlichen PROTAC-Verabreichungsmethoden behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass sie deutlich mehr PROTACs aufnahmen. Die Forschung erscheint am 13. März online in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.

In der separaten Studie der Case Western Reserve University injizierten die Forscher mit einem Inertgas, Perfluorpropan, gefüllte Nanobläschen in ein Brustkrebsmodell und nutzten Ultraschall, um die Bläschen „aufzurütteln“, wodurch die steife Struktur des Tumors aufgebrochen wurde, ohne die Zellen zu zerstören. Die Tumore wurden weicher, homogener und durchlässiger für Immunzellen und Nanopartikel, wie die in ACS Nano veröffentlichten Ergebnisse zeigen. Die Nanobläschen-Behandlung aktivierte außerdem bereits in den Tumoren vorhandene Immunzellen, die daraufhin Gefahrensignale ausschütteten und weitere Immunzellen an den Tumorort rekrutierten. Killer-T-Zellen, die gegen den Krebs gerichtet waren, suchten auch andere Tumore auf, sogar solche, die nicht behandelt wurden.

Die Nanobläschen-Behandlung hielt die Tumore mindestens fünf Tage lang weicher, während unbehandelte Tumore steifer und schwerer zu behandeln wurden. Als später Lipidnanopartikel mit RNA injiziert wurden, die die T-Zell-Aktivität verstärkt, verteilte sich die Behandlung im gesamten Tumor, anstatt an der Injektionsstelle zu verbleiben. Die Nanobläschen werden bereits von Visano Theranostics für die Erkennung von Prostatakrebs kommerzialisiert, und der verwendete Ultraschall ist von der FDA zugelassen und kommerziell erhältlich. Ein Antrag auf ein neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) wird innerhalb der nächsten 18 Monate bei der FDA eingereicht, und die therapeutische Anwendung könnte auf diesem Antrag aufbauen, was möglicherweise klinische Studien innerhalb von zwei Jahren ermöglicht.