科学家开发通用鼻喷疫苗平台，可防多种呼吸道病原体

科学家研发出一种鼻喷疫苗，可保护小鼠免受包括流感、COVID-19、SARS及细菌在内的多种呼吸道病原体侵袭，标志着一种在疾病预防上具有根本性差异的新思路。该疫苗在4周内以鼻喷形式给药4次，免疫后产生的保护作用可持续长达6个月。

该疫苗含有一组旨在刺激免疫系统多个环节的物质组合。研究人员为小鼠施用该治疗后再暴露于病原体，并分别在免疫后1个月、免疫后3个月以及部分情况下免疫后长达6个月进行挑战，结果显示小鼠可抵御SARS-CoV-2、最初的SARS病原体以及另一种冠状病毒等病原体。该疫苗诱导肺部形成微小的免疫结构，如同堡垒，使小鼠机体能够持续对抗感染。

该疫苗平台包含能够结合并激活机体受体的分子，这些受体属于免疫系统内部通信网络的一部分。它还包含一种无害抗原——卵清蛋白（ovalbumin），这是一种存在于鸡蛋中的蛋白质。这两种成分协同作用，可同时激活先天免疫系统与适应性免疫系统。

传统疫苗的作用机制是使免疫系统预先“准备好”对特定病原体迅速反应，并依赖适应性免疫反应。先天免疫系统在暴露于传染因子后会非常迅速地启动，产生快速但特异性较低的反应。然而在几天后，一旦适应性免疫系统有机会建立起更符合特定病原体的反应，这种先天反应便会减弱。

作为适应性免疫反应一部分而被招募的T细胞，会在先天免疫反应通常应当消退很久之后，仍使其维持在“生命支持”状态。2023年，研究人员发表的一项研究显示，BCG疫苗能够对结核病（TB）以外的疾病提供保护，因为它可产生同时持续存在的先天与适应性免疫反应。

研究人员在大流行期间注意到，接种过用于预防结核病的BCG疫苗的人对COVID-19具有额外保护。这与数十年来的观察相吻合，即该疫苗还能预防一些其他疾病。尽管该疫苗本身的成功率不一，BCG能增强先天免疫系统，而先天免疫并不针对某一特定病原体，因此可对多种不同感染提供广泛但相对低水平的保护。

另外，来自哈佛大学Wyss Institute、Dana-Farber Cancer Institute及合作机构的多学科团队探索了另一种不同方法：使用名为DoriVac的DNA折纸（DNA origami）纳米技术平台，使其同时作为疫苗与佐剂发挥作用。在实验中，DoriVac疫苗针对一段在多种病毒刺突蛋白中保守的肽区（HR2），这些病毒包括SARS-CoV-2、HIV和Ebola。

在小鼠中，SARS-CoV-2 HR2版本的疫苗触发了强烈的免疫活动，包括抗原特异性抗体反应（体液免疫）与T细胞反应（细胞免疫）。研究人员还使用一种模拟人类免疫系统的先进临床前系统对该疫苗进行评估。他们利用Wyss Institute的微流控人类器官芯片（Organ Chip）技术，建立了人类淋巴结的体外模型。在该系统中，SARS-CoV-2 HR2疫苗同样在人体细胞中产生了强烈的抗原特异性免疫反应。

在与以脂质纳米颗粒递送的SARS-CoV-2 mRNA疫苗进行直接对比时，携带相同刺突蛋白变体的DoriVac疫苗对人类免疫系统的激活强度相当。然而，DNA折纸疫苗被证明更稳定，且更易于储存与制造。相关结果发表于《Nature Biomedical Engineering》。

该疫苗设计依赖由DNA构成、可自组装的小型方形纳米结构。结构的一侧以经过精心优化的纳米级间距展示佐剂分子；另一侧呈递所选抗原，例如来源于肿瘤或病原体的肽或蛋白。在早期针对荷瘤小鼠的研究中，DoriVac疫苗引发的免疫反应强于缺少DNA折纸结构的版本。

在人类体内，鼻腔与咽喉以及更深部的肺组织存在不同结构。此类疫苗接种是否能在人类体内诱导形成类似结构，仍需通过测试来验证。基于这些结果的下一步将是进一步试验。人类与小鼠尽管有相似之处，但在许多方面差异显著，可能会使将该方法推进至应用的努力受挫。

COVID-19大流行使信使RNA（mRNA）疫苗成为全球健康领域的焦点。在完成临床试验（clinical trial）后，首个COVID-19 mRNA疫苗于2020年12月8日开始接种。随后建模研究估计，这些疫苗在投入使用的第一年里至少避免了14.4 million例COVID-19死亡。目前，针对流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、HIV、Zika、Epstein-Barr病毒以及结核分枝杆菌的疫苗临床试验正在开展。

COVID-19 mRNA疫苗所产生的免疫保护在个体间差异很大，且保护效力通常会随时间下降。由于SARS-CoV-2持续进化，不断产生可部分逃逸免疫防御的新变体，这一挑战变得更为严峻。因此，COVID-19疫苗往往需要定期更新。此类疫苗的制造可能复杂且成本高昂，而且科学家对用于递送的脂质纳米颗粒内封装的mRNA分子数量控制有限。这些疫苗还需要冷链储存，并且有时可能引发非预期的脱靶效应。