Wissenschaftler entwickeln universelle Impfstoffplattform zum Schutz vor mehreren Atemwegserregern
Forscher haben eine nasale Impfstoffplattform entwickelt, die Mäuse vor Influenza, COVID-19, SARS und bakteriellen Atemwegsinfektionen schützt, indem sie angeborene und adaptive Immunmechanismen zugleich aktiviert. Der Ansatz beruht unter anderem auf der Induktion kleiner Immunstrukturen in der Lunge und könnte eine stabilere, leichter herstellbare Alternative zu bestehenden Technologien darstellen – muss jedoch beim Menschen noch geprüft werden.
Wissenschaftler haben einen nasalen Impfstoff entwickelt, der Mäuse vor mehreren Atemwegserregern, darunter Influenza, COVID-19, SARS und Bakterien, schützte – ein grundsätzlich anderer Ansatz zur Krankheitsprävention. Der Impfstoff, der über vier Wochen in vier Dosen als Nasenspray verabreicht wurde, vermittelte einen Schutz, der bis zu sechs Monate nach der Immunisierung anhielt.
Der Impfstoff enthält einen Cocktail aus Substanzen, der mehrere Aspekte des Immunsystems stimulieren soll. Nachdem die Forscher die Behandlung Mäusen verabreicht und sie anschließend Erregern ausgesetzt hatten – einen Monat nach der Immunisierung, drei Monate nach der Immunisierung und in einigen Fällen bis zu sechs Monate nach der Immunisierung –, waren die Mäuse vor SARS-CoV-2, dem ursprünglichen SARS-Erreger und einem weiteren Coronavirus sowie vor anderen Pathogenen geschützt. Der Impfstoff induzierte die Bildung winziger Immunstrukturen in der Lunge – Festungen, von denen aus der Körper der Maus Infektionen fortlaufend bekämpfen konnte.
Die Impfstoffplattform enthält Moleküle, die an Rezeptoren im Körper binden und diese aktivieren können, die Teil des internen Kommunikationsnetzwerks des Immunsystems sind. Außerdem enthält sie ein harmloses Antigen namens ovalbumin, ein in Eiern vorkommendes Protein. Die gemeinsame Wirkung dieser beiden Elemente besteht darin, sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem zu aktivieren.
Traditionelle Impfstoffe funktionieren, indem sie das Immunsystem darauf vorbereiten, schnell auf bestimmte Erreger zu reagieren, und stützen sich auf die adaptive Immunantwort. Das angeborene Immunsystem wird sehr rasch nach Kontakt mit einem Infektionserreger aktiv und erzeugt eine schnelle, aber weniger spezifische Reaktion. Diese lässt nach einigen Tagen wieder nach, sobald das adaptive Immunsystem Zeit hatte, eine stärker auf den jeweiligen Erreger zugeschnittene Antwort aufzubauen.
Die im Rahmen der adaptiven Immunantwort rekrutierten T-Zellen halten die angeborene Immunantwort lange über den Zeitpunkt hinaus „am Leben“, an dem sie normalerweise abklingen würde. Im Jahr 2023 veröffentlichten Forscher eine Studie, die zeigte, dass der BCG-Impfstoff Schutz vor anderen Krankheiten als TB vermitteln kann, weil er sowohl angeborene als auch adaptive Immunantworten erzeugen kann, die anhalten.
Während der Pandemie stellten Forscher fest, dass Menschen, die den BCG-Impfstoff gegen Tuberkulose erhalten hatten, einen zusätzlichen Schutz gegen COVID-19 aufwiesen. Das passte zu jahrzehntelangen Beobachtungen, dass die Impfung auch vor einer Reihe anderer Krankheiten schützt. Obwohl der Impfstoff selbst eine gemischte Erfolgsrate hat, kurbelt BCG das angeborene Immunsystem an, das nicht auf einen bestimmten Erreger festgelegt ist, und bietet einen breiten, wenn auch niedriggradigen, Schutz gegen viele verschiedene Infektionen.
Unabhängig davon hat ein multidisziplinäres Team des Wyss Institute an der Harvard University, des Dana-Farber Cancer Institute und kooperierender Einrichtungen einen anderen Ansatz untersucht: eine DNA-Origami-Nanotechnologieplattform namens DoriVac, die sowohl als Impfstoff als auch als Adjuvans fungiert. In ihren Experimenten zielten DoriVac-Impfstoffe auf eine Peptidregion (HR2), die innerhalb der Spike-Proteine mehrerer Viren konserviert ist, darunter SARS-CoV-2, HIV und Ebola.
Bei Mäusen löste die SARS-CoV-2-HR2-Version des Impfstoffs eine starke Immunaktivität aus, darunter antigenspezifische Antikörperantworten (humorale Immunität) und T-Zell-Antworten (zelluläre Immunität). Die Forscher bewerteten den Impfstoff außerdem mithilfe eines fortgeschrittenen präklinischen Systems, das das menschliche Immunsystem modelliert. Mit der mikrofluidischen Human-Organ-Chip-Technologie des Wyss Institute erstellten sie ein In-vitro-Modell des menschlichen Lymphknotens. In diesem System erzeugte der SARS-CoV-2-HR2-Impfstoff ebenfalls starke antigenspezifische Immunantworten in menschlichen Zellen.
In einem direkten Vergleich mit SARS-CoV-2 mRNA-Impfstoffen, die in Lipid-Nanopartikeln verabreicht werden, führte ein DoriVac-Impfstoff, der dieselbe Spikeprotein-Variante trug, zu einer ähnlich starken Aktivierung des menschlichen Immunsystems. Der DNA-Origami-Impfstoff erwies sich jedoch als stabiler sowie leichter zu lagern und herzustellen. Die Ergebnisse wurden in Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.
Das Impfstoffdesign beruht auf kleinen, selbstassemblierenden, quadratischen Nanostrukturen aus DNA. Eine Seite der Struktur zeigt Adjuvansmoleküle, die in sorgfältig optimierten Nanometer-Abständen angeordnet sind. Die gegenüberliegende Seite präsentiert ausgewählte Antigene, etwa Peptide oder Proteine, die von Tumoren oder Erregern abgeleitet sind. In früheren Arbeiten mit tumortragenden Mäusen erzeugten DoriVac-Impfstoffe stärkere Immunantworten als Versionen ohne die DNA-Origami-Struktur.
Beim Menschen gibt es unterschiedliche Strukturen in Nase und Rachen sowie in der tieferen Lunge. Ob eine solche Impfung beim Menschen ähnliche Strukturen induzieren kann, muss getestet werden. Der nächste Schritt, um auf diesen Ergebnissen aufzubauen, wird eine weiterführende Prüfung sein. Menschen und Mäuse sind sich zwar in manchem ähnlich, unterscheiden sich jedoch in vielerlei Hinsicht, was Bemühungen vereiteln könnte, diesen Ansatz näher an eine Anwendung heranzuführen.
Die COVID-19-Pandemie rückte Messenger-RNA (mRNA)-Impfstoffe in den Fokus der globalen Gesundheit. Nach Abschluss klinischer Studien wurde der erste COVID-19-mRNA-Impfstoff am 8. Dezember 2020 verabreicht. Spätere Modellierungsstudien schätzten, dass diese Impfstoffe im ersten Jahr ihrer Anwendung mindestens 14,4 Millionen Todesfälle durch COVID-19 verhinderten. Derzeit laufen klinische Studien für Impfstoffe gegen Influenzavirus, Respiratory Syncytial Virus (RSV), HIV, Zika, Epstein-Barr-Virus und Tuberkulosebakterien.
Der durch COVID-19-mRNA-Impfstoffe erzeugte Immunschutz kann zwischen einzelnen Personen stark variieren, und der Schutz nimmt im Laufe der Zeit tendenziell ab. Die Herausforderung wird noch größer, weil sich das SARS-CoV-2-Virus kontinuierlich weiterentwickelt und neue Varianten hervorbringt, die die Immunabwehr teilweise umgehen können. Daher müssen COVID-19-Impfstoffe häufig regelmäßig aktualisiert werden. Die Herstellung dieser Impfstoffe kann komplex und teuer sein, und Wissenschaftler haben nur begrenzte Kontrolle über die Anzahl der mRNA-Moleküle, die in den für die Verabreichung verwendeten Lipid-Nanopartikeln verpackt sind. Zudem erfordern diese Impfstoffe eine Kühlkette und können gelegentlich unbeabsichtigte Off-Target-Effekte verursachen.