三项研究揭示mRNA调控、转运和备用基因激活新机制
新研究揭示了mRNA片段如何激活备用基因、RISC组装如何利用靶标mRNA，以及Rrm4如何在真菌中转运mRNA——这些发现指向新的治疗方法。
三项新研究阐明了信使RNA（mRNA）调控的不同层面，揭示了细胞如何组装基因沉默复合体、在细胞内转运mRNA，以及在有害信使被降解时激活备用基因。
在发表于《科学》（Science）的一项研究中，怀特黑德研究所的研究人员揭示了当有缺陷的mRNA被降解时，细胞如何协调补偿反应。由麻省理工学院生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员乔纳森·韦斯曼（Jonathan Weissman）领导的团队发现，mRNA降解后留下的小RNA片段包含一段类似于“地址”的序列，能够引导ILF3蛋白到达具有相同序列的相关备用基因。研究人员通过逐一关闭基因来鉴定ILF3；当编码ILF3的基因被关闭时，细胞无法再激活备用基因。在该序列中引入突变会削弱补偿反应。这些发现指向一种治疗可能性：增强相关基因的活性可能缓解某些遗传疾病的症状。该研究引用为El-Brolosy et al., Science, 2026;391(6786):eaea1272。
另一项研究发表在《分子细胞》（Molecular Cell）上，首次描述了一种特定蛋白质如何逐步组装RNA诱导沉默复合体（RISC）。俄亥俄州立大学由化学与生物化学教授小太郎·中西（Kotaro Nakanishi）领导的研究人员，以Argonaute2为模型，使用生化分析和冷冻电镜技术，确定了一个四步过程：Argonaute2装载双链RNA，选择一条链作为向导链，解开双链体，并排出乘客链。排出过程揭示了靶标mRNA的一个意外作用——它有助于抛掉乘客链——研究团队将这步命名为TAPE（靶标辅助的乘客链排出）。作者写道，mRNA可以与前体RISC结合，并在RISC成熟过程中促进乘客链的移除。这些发现为设计或优化治疗性siRNA和切割诱导型小RNA（cityRNA）提供了坚实的结构基础。该研究得到了美国国立卫生研究院和俄亥俄州立大学RNA生物学中心的支持。
第三项研究发表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上，揭示了真菌病原体玉米黑粉菌（Ustilago maydis）细胞内信使RNA的主动转运机制。杜塞尔多夫海因里希·海涅大学的一个团队发现，具有多个RNA识别基序（RRM）的转运蛋白Rrm4将mRNA货物连接到沿微管运动的内体上。通过iCLIP2技术，研究人员表明，mRNA带有特定的“邮政编码”，可被Rrm4的单个RRM识别。这三个RRM各司其职：一个介导稳定的mRNA结合，而另一些则调节mRNA的稳定性和降解动力学。单个RRM的开关突变破坏了mRNA运输，导致真菌生长受损和细胞极性丧失。该研究还揭示了一条连接细胞核、内体运输系统和线粒体的通讯轴，特别关注编码线粒体蛋白的mRNA。来自维尔茨堡大学的计算生物学合作者解码了数百万个RNA-蛋白结合事件。该研究是杜塞尔多夫海因里希·海涅大学合作研究中心CRC 1535 MibiNet的一部分。