多发性骨髓瘤治疗进入CAR T与双特异性抗体新时代，但可及性与髓外病变仍是障碍

多发性骨髓瘤的治疗越来越以先进的T细胞重定向疗法为核心，专家强调应尽早评估CAR T细胞治疗，并指出髓外病变带来的希望与持续挑战。BCMA靶向CAR T细胞治疗是复发/难治性多发性骨髓瘤的一项重要治疗进展，但可及性、治疗顺序和高风险亚组仍是核心关切。

据专家介绍，早期评估对于确定患者是否适合接受CAR T细胞治疗至关重要，这可能有助于识别最有可能获得最大缓解且毒性最小的患者。数据已证明在双特异性抗体之前使用CAR T细胞治疗的效用，且令人安心的证据表明，不符合某些资格标准的患者仍可能从CAR T细胞治疗中获益。CAR T细胞治疗现已深度融入复发多发性骨髓瘤的治疗，并可能在新诊断环境中得到应用。学术与社区临床医生之间的持续沟通被认为对优化治疗至关重要。

髓外病变（EMD）已成为CAR T治疗预后不良的预测因素。EMD具有生物学侵袭性，患有EMD的患者在CAR T治疗后通常缓解率较低且缓解持续时间较短。在真实世界队列以及KarMMa、CARTITUDE-1、KarMMa-3和CARTITUDE-4等里程碑式试验的亚组分析中，与无EMD的患者相比，CAR T输注时存在EMD的患者始终获得更低的总体缓解率、更低的完全缓解率，以及显著更短的无进展生存期和总生存期。这可能反映了不利的髓外微环境、CAR T在骨髓外的归巢和持久性不佳，以及抗原异质性导致低抗原逃逸和复发。EMD通常与高危细胞遗传学、高肿瘤负荷和全身炎症共存，导致早期进展并可能增加毒性风险。研究人员正在探索双靶点CAR T方法、三特异性抗体以及针对不同靶点的双特异性抗体组合；例如，RedirecTT研究中teclistamab（BCMA×CD3）与talquetamab（GPRC5D×CD3）的组合已显示出令人鼓舞的活性。

在新诊断的多发性骨髓瘤中，当代临床试验的长期随访结果强化了在平衡疗效、安全性和以患者为中心的治疗目标的同时实现深度缓解的重要性。微小残留病变评估的作用日益增强、持续治疗以及个体化治疗持续时间是临床持续关注的重点领域。治疗决策应继续根据每位患者的整体健康状况和偏好进行定制，并强调共同决策、多学科护理、患者教育和纵向随访。

治疗格局持续扩展，已超越CAR T疗法。多发性骨髓瘤获批的CAR T产品数量已从一个增加到两个，第三个预计很快获批。一种新的药物类别——CELMoD（cereblon E3连接酶调节药物）——靶向与免疫调节剂相同的蛋白质和通路，但旨在更有效地发挥作用，目前正在临床试验中进行评估。III期MajesTEC-3试验的结果显示，将CD38靶向药物daratumumab与双特异性抗体teclistamab联合使用，约3年时的数据与BCMA CAR T产品cilta-cel相当，促使一些临床医生讨论功能性治愈的可能性。关于治疗顺序——是先使用CAR T，还是在使用针对同一蛋白质的CAR之前使用T细胞接合双特异性抗体——存在持续争论。

提供这些先进疗法面临操作和财务方面的挑战。双特异性抗体治疗需要一个专门的团队、患者教育和24小时提供者支持。由于治疗前2周可能发生急性副作用，CAR T细胞治疗需要更专门化的系统；一些患者需要靠近医院，这需要住院和门诊团队之间的协作。支付方需要进行讨论和教育，医疗机构必须确定提供这些疗法是否能满足其社区中高度未满足的需求。CAR T细胞治疗在社区环境中的可及性越来越高，但这需要认证以及与支付方的持续沟通，以确保质量标准和基础设施投资。

卫生系统、制药公司、社区肿瘤诊所、学术中心和保险公司之间的合作伙伴关系被视为降低费用障碍和改善可及性的一步。基于价值的护理要求调整激励措施，以减少经济毒性和地理摩擦，优先考虑在患者家附近提供复杂服务。然而，许多州和城市很少或没有国家癌症研究所指定的癌症中心，限制了对创新疗法的可及性。改善可及性的建议包括向社区和学术临床医生开放肿瘤委员会，并建立合作伙伴关系，承诺每位需要治疗的患者都能得到治疗。核心问题不在于是否存在有效药物，而在于如何将药物提供给绝大多数患者。