Neue Ära der Myelom-Behandlung: CAR-T und bispezifische Antikörper – Zugang und extramedulläre Erkrankung bleiben Hürden

Die Versorgung des Multiplen Myeloms wird zunehmend durch die Anwendung fortgeschrittener T-Zell-umlenkender Therapien geprägt. Experten betonen die frühzeitige Evaluierung für eine CAR-T-Zelltherapie und verweisen sowohl auf das Potenzial als auch auf die anhaltenden Herausforderungen der extramedullären Erkrankung. Die auf BCMA gerichtete CAR-T-Zelltherapie stellt einen wichtigen Behandlungsfortschritt für das rezidivierte/refraktäre multiple Myelom dar, doch Zugang, Sequenzierung und Hochrisiko-Subgruppen bleiben zentrale Probleme.

Laut Experten ist eine frühzeitige Evaluierung entscheidend, um die Eignung eines Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie zu bestimmen. Dies kann helfen, diejenigen zu identifizieren, die mit größter Wahrscheinlichkeit die besten Ansprechraten bei minimaler Toxizität erzielen. Daten haben den Nutzen einer CAR-T-Zelltherapie vor dem Einsatz bispezifischer Antikörper belegt, und beruhigende Evidenz zeigt, dass Patienten, die bestimmte Eignungskriterien nicht erfüllen, dennoch von einer CAR-T-Zelltherapie profitieren können. Die CAR-T-Zelltherapie ist inzwischen fest im rezidivierten multiplen Myelom etabliert und wird voraussichtlich auch bei neu diagnostizierten Patienten Einzug halten. Eine kontinuierliche Kommunikation zwischen Klinikern aus dem akademischen und dem ambulanten Bereich gilt als wesentlich für eine optimale Versorgung.

Die extramedulläre Erkrankung (EMD) hat sich als Prädiktor für eine schlechte Prognose unter CAR-T-Therapie erwiesen. EMD ist biologisch aggressiv, und Patienten mit EMD weisen nach CAR-T-Therapie in der Regel geringere Ansprechraten und kürzere Remissionen auf. In Real-World-Kohorten und Subgruppenanalysen von wegweisenden Studien wie KarMMa, CARTITUDE-1, KarMMa-3 und CARTITUDE-4 erreichen Patienten mit EMD zum Zeitpunkt der CAR-T-Infusion durchweg niedrigere Gesamtansprechraten, niedrigere Raten an vollständigem Ansprechen sowie deutlich kürzere progressionsfreie und Gesamtüberlebenszeiten als Patienten ohne EMD. Dies spiegelt wahrscheinlich eine feindselige extramedulläre Mikroumgebung, ein unzureichendes CAR-T-Trafficking und eine unzureichende Persistenz außerhalb des Knochenmarks sowie eine Antigen-Heterogenität wider, die ein Entweichen bei niedriger Antigendichte und ein Rezidiv ermöglicht. EMD tritt häufig zusammen mit Hochrisiko-Zytogenetik, hoher Tumorlast und systemischer Entzündung auf, was zu einer frühen Progression beiträgt und möglicherweise das Toxizitätsrisiko erhöht. Forscher untersuchen CAR-T-Ansätze mit dualer Zielstruktur, trispezifische Antikörper und Kombinationen von bispezifischen Antikörpern gegen verschiedene Zielstrukturen; beispielsweise zeigte die Kombination von Teclistamab (BCMA×CD3) und Talquetamab (GPRC5D×CD3) in der RedirecTT-Studie vielversprechende Aktivität.

Beim neu diagnostizierten multiplen Myelom hat die Langzeitnachbeobachtung aus modernen klinischen Studien die Bedeutung tiefer Remissionen bei gleichzeitiger Abwägung von Wirksamkeit, Sicherheit und patientenzentrierten Behandlungszielen unterstrichen. Die zunehmende Rolle der Bestimmung der minimalen Resterkrankung, der laufenden Therapie und der individualisierten Behandlungsdauer sind Bereiche von anhaltendem klinischem Interesse. Behandlungsentscheidungen sollten weiterhin auf den allgemeinen Gesundheitszustand und die Präferenzen jedes Patienten zugeschnitten sein, mit Betonung auf gemeinsamer Entscheidungsfindung, multidisziplinärer Versorgung, Patientenschulung und langfristiger Nachsorge.

Die Behandlungslandschaft expandiert weiter über CAR-T hinaus. Die Zahl der zugelassenen CAR-T-Produkte für das multiple Myelom ist von einem auf zwei gestiegen, ein drittes wird bald erwartet. Eine neue Wirkstoffklasse, die CELMoDs (Cereblon-E3-Ligase-modulierende Medikamente), zielt auf dasselbe Protein und dieselben Signalwege wie Immunmodulatoren, soll dies jedoch wirksamer tun und wird derzeit in klinischen Studien evaluiert. Ergebnisse der Phase-III-Studie MajesTEC-3, die das CD38-gerichtete Medikament Daratumumab mit dem bispezifischen Antikörper Teclistamab kombiniert, zeigten nach etwa 3 Jahren Daten, die mit denen des BCMA-CAR-T-Produkts Cilta-cel vergleichbar sind, was einige Kliniker dazu veranlasst, über die Möglichkeit einer funktionellen Heilung zu diskutieren. Es gibt eine anhaltende Debatte über die Sequenzierung – ob zuerst eine CAR-T-Therapie oder ein bispezifischer T-Zell-Engager vor einer CAR-Therapie eingesetzt werden sollte, die auf dasselbe Protein zielt.

Die Durchführung dieser fortschrittlichen Therapien stellt operative und finanzielle Herausforderungen dar. Eine bispezifische Therapie erfordert ein spezialisiertes Team, Patientenschulung und rund um die Uhr erreichbare Ansprechpartner. Die CAR-T-Zelltherapie erfordert ein noch spezialisierteres System, da in den ersten 2 Wochen der Behandlung schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können; einige Patienten müssen sich in unmittelbarer Nähe eines Krankenhauses aufhalten, was eine Zusammenarbeit zwischen stationären und ambulanten Teams erfordert. Kostenträger müssen eingebunden und informiert werden, und die Einrichtungen müssen entscheiden, ob die Bereitstellung dieser Therapien einen hohen ungedeckten Bedarf in ihrer Gemeinde deckt. Die CAR-T-Zelltherapie wird zunehmend auch im niedergelassenen Bereich durchführbar, erfordert jedoch eine Zertifizierung und kontinuierliche Gespräche mit den Kostenträgern, um Qualitätsstandards und Infrastrukturinvestitionen sicherzustellen.

Partnerschaften zwischen Gesundheitssystemen, Pharmaunternehmen, onkologischen Schwerpunktpraxen, akademischen Zentren und Krankenversicherern werden als Schritt zur Senkung von Kostenbarrieren und zur Verbesserung des Zugangs angesehen. Eine wertorientierte Versorgung erfordert die Ausrichtung der Anreize, um finanzielle Toxizität und geografische Reibungsverluste zu reduzieren und die Bereitstellung komplexer Leistungen in der Nähe des Wohnorts der Patienten zu priorisieren. Allerdings haben zahlreiche Bundesstaaten und Städte nur wenige oder keine vom National Cancer Institute benannten Krebszentren, was den Zugang zu innovativen Therapien einschränkt. Vorschläge zur Verbesserung des Zugangs umfassen die Öffnung von Tumorboards für Kliniker aus dem ambulanten und akademischen Bereich sowie den Aufbau von Partnerschaften mit der Verpflichtung, dass jeder Patient, der eine Behandlung benötigt, diese auch erhält. Die zentrale Frage ist nicht, ob wirksame Medikamente existieren, sondern wie sie der überwiegenden Mehrheit der Patienten zugänglich gemacht werden können.