新技术实现人类神经活动的全网络绘图
研究人员开发出用于研究人类神经网络的先进平台，包括可包覆脑类器官的3D生物电子技术，以及可扩展的2D人类神经元网络模型，可呈现类脑节律并评估药物反应。这些技术有望加速脑疾病机制研究、药物筛选与下一代神经再生疗法开发。
一支由Northwestern University和Shirley Ryan AbilityLab科学家领衔的团队开发出一项新技术，可“窃听”在微型、实验室培养的人类类脑组织内部展开的隐秘电信号对话。柔软的三维电子框架如同可呼吸的高科技网格包覆在类器官周围，通过数百个微型电极提供近乎完整、贴合形状的覆盖。该研究于2月18日发表于《Nature Biomedical Engineering》。
由于传统的平面电子器件难以贴合组织的三维球形结构，研究人类神经类器官的科学家过去只能在有限区域记录并刺激其活动。新技术并非仅对选定区域取样，而是提供致密的三维接口，使科学家能够在几乎整个类器官范围内绘制并操控神经活动。
一位领导装置开发的生物电子学先驱表示：“来源于人类干细胞的类器官已成为生物医学研究的重要焦点，因为它们使得针对特定患者研究组织对药物和新兴疗法的反应成为可能。多年来，学术界与工业界的实验室一直在开发这些组织构建体，而National Institutes of Health (NIH)也已启动资金渠道以加速这一方向的工作。当前关键缺失的一环，是能够对这些人体器官微型模拟体进行探测、刺激与操控的硬件技术。”
一位领导类器官开发的研究人员说：“人类神经类器官是包含活跃神经回路的活体3D组织，这些回路通过电信号进行交流。然而，我们用于研究它们的最先进仪器最初是为平面细胞层设计的，无法很好地与球形、三维的类器官对接。通过制造与类器官几何形态匹配、柔软且可贴合的电子器件，我们如今可以同时在其表面数百个位置进行记录与刺激。这使我们能够在整个网络层面，而非孤立信号层面研究神经活动。”
在发表于《Neurobiology of Disease》的互补性研究中，Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute的研究人员与University of California San Diego及BioMarin Pharmaceutical的合作者一起，开发出一种简化且可扩展的人类细胞模型，用于研究协同节律如何出现，以及当神经元受到化学化合物扰动时这些节律如何响应。
该团队的方法是培养由诱导多能干细胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 衍生的人类神经元二维网络。科学家使用多电极阵列对神经元活动进行随时间记录；多电极阵列是一种嵌入微型传感器的板，可并行监测多个独立网络。由于iPSCs可在实验室中由皮肤或血液样本等易获取的供体细胞生成，因此能够从健康个体与患者中制备大量人类神经元。
随着这些2D网络逐渐成熟，研究人员观察到“嵌套振荡”的出现：慢波之中叠加了更快的节律性结构。这些振荡出现在脑电记录中常见的频率范围（delta、theta和alpha）。
该研究的资深作者与共同通讯作者——Sanford Burnham Prebys治疗学发现中心（Center for Therapeutics Discovery）的副教授、Conrad Prebys化学基因组学中心（Conrad Prebys Center for Chemical Genomics）细胞生物学主任——表示：“这些以及其他实验的结果显示，这一简化的2D神经元网络模型捕捉到了网络成熟的关键特征，并为我们提供了开展系统性测试所需的规模与可控性。”
这项新工作使2D网络成为三维脑类器官的互补方案。类器官同样由iPSCs制备，可重现组织结构、细胞多样性与网络活动等方面，而这些在2D形式中难以复制。与此同时，类器官的复杂性也会使某些实验更难以规模化开展，尤其是需要大量重复或在多种条件下进行广泛剂量–反应测试的研究。
资深作者说：“类器官对于模拟大脑组织结构的某些方面不可或缺。我们在此提供的是一种互补的2D平台，强调实验控制与通量，这些能力在疾病建模与早期治疗评估中的基准测试和系统性测试方面尤为有用。”
该团队研究的一个主要重点是由GABA介导的抑制性信号传导。GABA是一种由GABA能神经元产生的神经递质，有助于稳定并平抑网络活动。例如，这一抑制系统有助于促进睡眠并预防癫痫发作。
研究团队发现，当使用一种GABA-A受体拮抗剂药物阻断GABA信号传导时，嵌套节律会减弱；而提高网络中GABA能神经元所占比例，则会使这些节律更早出现。这些发现与该领域既往证据一致，并支持进一步研究：在基于iPSC的神经发育与精神疾病模型中，GABA介导的抑制如何塑造振荡的出现与成熟。
研究人员还测试了影响potassium channels的药物。这些蛋白有助于决定神经元产生并传递电信号的能力，即神经元兴奋性。结果提示，不同的钾通道扰动可能以不同方式影响节律组织，凸显兴奋性并非一个可以轻易上调或下调的单一“旋钮”，而特定机制可能具有特定的网络层面特征。
通过在活体人类组织模型中捕捉全网络的类脑活动与药物反应，该技术有望加速疾病研究、疗法测试以及下一代神经再生治疗的开发。随着类器官成为NIH项目与产业药物开发的日益优先方向，这些记录与刺激技术的进展为开发有效的脑部疾病疗法提供了关键工具。