FDA草案指南拟将MRD作为多发性骨髓瘤加速审批的终点指标
FDA于1月发布的草案指南提出将MRD阴性完全缓解作为多发性骨髓瘤药物加速审批的终点指标。该指南明确了MRD阴性的定义、设定了试验设计要求，并接受公众意见至2026年3月23日。专家Nicholas Richardson讨论了校准挑战和单试验模型。
FDA于1月发布草案指南，提出将微小残留病（MRD）阴性完全缓解作为多发性骨髓瘤药物加速审批的主要终点。该指南将MRD阴性定义为每100万个骨髓细胞中少于1个骨髓瘤细胞，在完全缓解后通过流式细胞术或测序进行评估。
在该框架下，MRD作为中间临床终点——合理可能预测临床获益——而非经过验证的替代指标。因此，该指南的范围仅限于加速审批的监管决策，不涉及个体治疗决策或维持治疗中的使用。
该指南由肿瘤学卓越中心、药物评价与研究中心、生物制品评价与研究中心以及器械与放射健康中心协作制定，对试验设计提出了严格要求。随机试验优于单臂研究，因为随机试验可以继续探究无进展生存期和总生存期作为次要或安全性终点。要求包括强有力的数据收集、预先设定的统计分析、标准化的骨髓穿刺评估以减少偏倚，以及在分析目标终点进行审批前完成全部入组。尽管这些建议目前不具有法律约束力，但反映了该机构对量化治疗深度不断演变的思考。
Precision for Medicine的Nicholas Richardson（DO，MPH）讨论了该草案指南的影响。他指出校准失败是最持久的挑战之一，强调检测必须具有分析有效性，申办方应主动排查已知风险。目标是生成在个体患者层面具有临床意义、且足够稳健以纳入FDA说明书的MRD数据。
Richardson还表示，如果运用得当，单试验模型可能是一个强有力的工具。与其在重度预处理人群中进行单臂试验以获得加速审批，然后再进行单独的随机试验以确认获益，不如在更早的治疗线（例如1至3线治疗的患者）中进行一项随机试验，可同时达到两个目的。两组间早期MRD阴性完全缓解的评估可支持加速审批，而长期随访将确认无进展生存期和总生存期。他强调，申办方必须为该MRD评估提供充分的检验效能，预先制定严格的统计分析计划，在主要MRD读数前确保全部入组完成，并全程与FDA保持主动沟通。
关于最终确定该指南的时间表，Richardson表示难以预测。FDA会审阅每一份提交的公众意见，这些意见的深度和实质将决定最终文件的路径。他鼓励所有利益相关者——药物开发者、患者倡导者以及患者本人——参与草案指南的讨论并提交意见，指出这些意见将促成尽可能完善的指南。该草案的公众意见征询期将持续至2026年3月23日。