综述概述基于CRISPR的基因疗法的非临床安全性重点
发表于 Genes & Diseases 的一篇综述指出，对于基于 CRISPR 的基因疗法而言，扎实的非临床安全性评估至关重要。文章强调了基因毒性、递送和免疫学风险，并建议采用符合监管要求、以风险为基础的开发方案。
Title：发表于 Genes & Diseases 的一篇新综述指出，随着 CRISPR/Cas 基因组编辑技术从实验室创新走向临床应用，开展扎实的非临床安全性评估已成为关键优先事项。该综述由英国 Cell and Gene Therapy Catapult 和 Guy's Hospital 的作者撰写，全面评估了负责任开发经 CRISPR/Cas 修饰的细胞和基因治疗产品所需考虑的非临床安全性问题。
该综述系统审视了体外（ex vivo）和体内（in vivo）基因组编辑平台中的安全风险，并强调非临床研究项目不能仅停留在概念验证层面，还必须纳入毒理学、生物分布、免疫原性、致瘤性以及长期持续性分析。作者表示，应采取与 FDA 和 EMA 指南一致、符合监管要求的风险导向方法，且研究设计必须根据具体基因治疗产品、递送途径、靶组织和目标患者群体进行定制。
讨论的核心是与 CRISPR 诱导的 DNA 双链断裂相关的基因毒性风险。通过非同源末端连接进行的易错修复，可能导致非预期的插入、缺失、染色体重排以及 p53 介导的 DNA 损伤反应，从而可能富集致癌克隆。综述指出，高保真 Cas 变体、碱基编辑和引导编辑等进展，可能通过减少脱靶活性并尽量减少双链断裂的形成来降低这些风险。
递送策略被视为决定安全性的主要因素。包括腺相关病毒、腺病毒和慢病毒在内的病毒载体可实现高效基因转移，但也带来了免疫原性、插入性突变以及剂量相关毒性的担忧。非病毒方法，尤其是通过脂质纳米颗粒递送 Cas9 mRNA 或核糖核蛋白复合物，被描述为新兴平台，可实现核酸酶的短暂表达，并可能带来更好的安全性特征。
该综述还讨论了源于 Cas 蛋白细菌来源的免疫学挑战。在人群中发现预存的抗 Cas9 抗体和反应性 T 细胞的证据，凸显了在临床开发过程中开展免疫筛查、表位工程以及谨慎监测的必要性。综述建议整合计算机模拟（in silico）guide RNA 设计工具、基于下一代测序的脱靶分析，以及长期致瘤性评估，以增强向临床转化的信心。
总体而言，该综述将非临床安全性评价定位为推动 CRISPR/Cas 疗法发展的多学科基础。文章概述了结构化风险缓解策略，作为在维持严格患者安全标准的同时，加速基因组编辑疗法迈向临床应用的实用路线图。