Trois études font avancer la médecine de précision et la prédiction du pronostic dans la néphrite lupique de l’enfant

Un cadre fondé sur l’apprentissage automatique prédit avec précision l’exposition à l’acide mycophénolique (mycophenolic acid, MPA) et soutient une adaptation posologique individualisée dans le lupus érythémateux systémique d’apparition pédiatrique avec néphrite lupique (cLN), selon une étude publiée dans Rheumatology. Ce modèle a surpassé les seules variables cliniques et propose une stratégie pratique pour surmonter les limites du suivi thérapeutique des médicaments.

Des investigateurs, dirigés par Baojing Liu, MD, du First Affiliated Hospital dans le Guangdong, Chine, ont constitué une base de données pharmacocinétique en vie réelle comprenant 1376 cycles de traitement chez 154 enfants atteints de LN, après nettoyage des données à partir de 1492 dossiers de suivi initiaux chez 155 patients. Les investigateurs ont développé 3 modèles complémentaires fondés sur des scénarios : le scénario 1 classait si l’exposition au MPA d’un enfant se situait en dessous, dans ou au-dessus de la plage thérapeutique. Le scénario 2 estimait la valeur précise de l’aire sous la courbe (AUC) sur 12 heures. Le scénario 3 prédisait l’exposition au médicament après un ajustement de dose.

Dans 3 scénarios cliniquement pertinents, les algorithmes random forest (RF), LightGBM et XGBoost ont montré une discrimination et une calibration robustes, et un outil d’aide à la décision basé sur le web a été développé pour faciliter la mise en œuvre. Dans le scénario 1, axé sur l’atteinte de la fenêtre thérapeutique, XGBoost a obtenu la meilleure discrimination de la classe 1 (AUC = 0.81). Toutefois, la prédiction de la classe 2 étant priorisée sur le plan clinique, LightGBM a offert la performance la plus équilibrée (AUC = 0.67 ; précision = 0.64 ; rappel = 0.66 ; F1 = 0.65).

Pour l’estimation précise de l’AUC (scénario 2), les modèles intégrant des points temporels de concentration ont nettement amélioré la précision par rapport aux seuls indicateurs cliniques (R² = 0.20–0.28 ; erreur absolue moyenne [MAE] = 8.51–9.00 ; racine de l’erreur quadratique moyenne = 11.80–12.40). L’inclusion séquentielle de la concentration plasmatique de MPA à 0.5, 1.5, 4 et 9 heures a progressivement amélioré les performances, la concentration à 1.5 heure apparaissant comme le point temporel unique le plus informatif. La stratégie optimale à 3 prélèvements combinant des indicateurs cliniques et la concentration plasmatique à 0.5, 1.5 et 4 heures a atteint un R² de 0.84, une MAE de 4.16 et une racine de l’erreur quadratique moyenne de 6.14.

Dans le scénario 3, portant sur la prédiction de l’exposition après ajustement de dose, RF a de nouveau été la meilleure (R² = 0.51 ; MAE = 20.57), la plupart des prédictions se situant à moins de 30% des valeurs observées. Les analyses Shapley Additive Explanations ont identifié la dose, le poids, la fonction rénale et les points temporels de concentration comme contributeurs dominants. La taille et le poids ont montré des corrélations négatives avec l’exposition, tandis que la plupart des autres variables étaient associées positivement.

L’application web qui en résulte opérationnalise ces modèles optimisés pour une utilisation clinique en temps réel. En intégrant des stratégies d’échantillonnage pharmacocinétique réalisables au cours d’une seule visite ambulatoire, cette approche fournit la plus grande analyse pédiatrique en vie réelle de LN à ce jour et fait progresser l’ajustement posologique de précision afin de mieux équilibrer efficacité et sécurité chez les enfants traités par MPA.

Dans une recherche distincte, l’anifrolumab réduit significativement, par rapport au placebo, les biomarqueurs urinaires d’activité histologique rénale chez des patients atteints de néphrite lupique (LN), y compris chez ceux n’ayant pas atteint un statut de réponse rénale complète (CRR), ce qui étaye une atténuation induite par le traitement de l’inflammation intrarénale et, possiblement, de l’accumulation des lésions. Ces résultats exploratoires de l’essai de phase 2 TULIP-LN (Clinicaltrials.gov, NCT02547922) ont été publiés dans Arthritis and Rheumatology.

Ces analyses protéomiques issues de l’essai de phase 2 TULIP-LN montrent des diminutions plus précoces de CD163 et MCP-1 avec l’anifrolumab, en particulier avec le schéma intensifié (intensified regimen, IR), par rapport à la seule thérapie standard, ont rapporté Andrea Fava, MD, de Johns Hopkins Rheumatology, Baltimore, Maryland, et ses collègues. Parmi les 147 participants randomisés de l’essai, 112 ont été inclus dans l’ensemble de données de protéomique urinaire (anifrolumab schéma de base [basic regimen, BR], n=35 ; IR, n=42 ; placebo, n=35). La dose de base d’anifrolumab était de 300 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, tandis que le schéma intensifié consistait en 3×900 mg puis 300 mg par la suite.

À la semaine 12, l’IR d’anifrolumab a réduit CD163 et MCP-1 urinaires versus placebo (false discovery rate [FDR] <0.1 ; P ajusté =.07 pour les deux). IL-16 et la visfatine étaient détectables chez 8% et 10% des patients traités par IR, respectivement, contre 26% et 32% avec le placebo (P =.05 et P =.03). À la semaine 48, les concentrations de CD163 et MCP-1 ont diminué dans tous les groupes, ce qui indique que la thérapie standard peut aussi supprimer l’inflammation au fil du temps, mais avec une cinétique plus lente.

Un effet de l’anifrolumab a été observé même chez les patients sans réponse rénale clinique. Parmi les non-répondeurs, l’anifrolumab BR (P ajusté =.04) et IR (P ajusté <.01) ont significativement réduit CD163 et MCP-1 entre l’inclusion et la semaine 12 versus placebo. Des résultats similaires ont été observés avec le traitement combiné BR+IR (P ajusté <.01). Ces améliorations des biomarqueurs étaient indépendantes des critères conventionnels de réponse clinique.

Le profilage protéomique multiplex de 107 protéines détectées dans ≥75% des échantillons a en outre souligné les effets anti-inflammatoires de l’anifrolumab. À la semaine 12, plusieurs marqueurs d’inflammation intrarénale, dont B2M (log2 fold change, −1.6), la myoglobine (−1.6), MMP3 (−1.1), BAFF (−0.7) et CD163 (−0.6), étaient plus élevés chez les patients sous placebo que chez ceux sous anifrolumab IR (tous FDR <0.1). Seul TRAIL-R3 était augmenté avec l’IR versus placebo (log2 fold change, 0.5 ; FDR <0.1).

CD163 et MCP-1 corrélaient avec le rapport protéinurie/créatininurie (UPCR) et l’activité rénale, reflétant le contexte inflammatoire intrarénal. Leur réduction plus précoce avec l’anifrolumab, en particulier l’IR, suggère une modulation de l’inflammation rénale à médiation myéloïde au-delà de la seule thérapie standard, renforçant la justification biologique de l’inhibition de la voie des interférons de type I dans la LN.

Une troisième étude a montré que l’échec d’obtention d’une réponse rénale primaire d’efficacité modifiée (modified primary efficacy renal response, mPERR) à 24 mois prédit de manière indépendante la progression vers une maladie rénale chronique (chronic kidney disease, CKD) avancée dans la néphrite lupique d’apparition pédiatrique (cLN). L’obtention d’une mPERR est associée à une meilleure survie rénale à long terme et à moins de rechutes, selon une étude publiée dans Kidney Reports.

Eugene Yu-Hin Chan, MBBS, MD, de The Chinese University of Hong Kong, et ses collègues ont étudié une cohorte de 107 enfants chinois atteints de cLN confirmée par biopsie. L’absence de réponse mPERR à 24 mois était associée à un risque accru de plus de 4 fois de progression vers une CKD de stade 4 à 5, l’insuffisance rénale et/ou le décès (CKD 4-5D/T) (HR ajusté, 4.39 ; IC à 95%, 1.04-18.4 ; P =.04). Un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) initial inférieur à 60 mL/min/1.73 m² prédisait aussi une CKD avancée ou le décès (HR ajusté, 6.07 ; IC à 95%, 1.21–30.39 ; P =.03). La mPERR était définie par un UPCR inférieur à 0.7 mg/mg et un eGFR d’au moins 60 mL/min/1.73 m² ou à moins de 20% de la valeur initiale.

L’âge médian au diagnostic de LN était de 13.7 ans, et 91% présentaient une LN proliférative. Dix-huit patients avaient un eGFR initial inférieur à 60 mL/min/1.73 m². Dans la cohorte, 87% étaient de sexe féminin. Sur une médiane de 12.0 ans, soit 1287.9 années-patients, 8 personnes ont présenté le critère composite rénal.

À 24 mois après la biopsie, 87% ont atteint la mPERR et 76% ont atteint une réponse rénale complète modifiée (modified complete renal response, mCRR), définie comme un UPCR inférieur à 0.5 mg/mg et un eGFR d’au moins 90 mL/min/1.73 m² ou à moins de 10% de la valeur initiale. Seuls 87% des répondeurs mPERR répondaient également aux critères de mCRR.

Dans l’analyse de Kaplan-Meier, des taux plus élevés de survie sans CKD 4-5D/T ou décès ont été observés chez les répondeurs mPERR (100%, 98.8%, 98.8% et 97.2%) par rapport aux non-répondeurs (92.9%, 85.7%, 78.6% et 78.6% ; log-rank P =.013) à 1, 3, 5 et 10 ans, respectivement. Bien que l’obtention d’une mCRR ait montré une tendance vers une meilleure survie rénale, elle n’a pas atteint la significativité statistique dans la modélisation multivariée.

Les analyses de rechute ont renforcé la forte valeur pronostique de la mPERR à 24 mois. La survie sans rechute à 10 ans était de 57.2% chez les répondeurs mPERR contre 21.4% chez les non-répondeurs. Les rechutes récurrentes étaient plus fréquentes chez les non-répondeurs mPERR (71% vs 22% ; P = 0.001).

Ni le sexe, ni la classe de néphrite lupique, ni les croissants, ni la microangiopathie thrombotique, ni l’âge au diagnostic, ni l’ère thérapeutique, ni la protéinurie initiale, ni le score SLE Disease Activity Index 2000 n’ont influencé la survie rénale. Bien que des critères stricts de résolution complète de la protéinurie (UPCR ≤ 0.2 mg/mg) et un eGFR d’au moins 90 mL/min par 1.73 m² aient été atteints chez 55%, ces critères ne discriminaient pas la survie sans CKD 4-5D/T.