结核菌利用PE/PPE蛋白和膜硬化抵抗药物与免疫防御

最近的开创性研究揭示了一个关键且此前未被充分重视的机制，结核分枝杆菌通过该机制逃避一些最有效的抗生素，科学家还发现了结核致病菌在人体细胞内生存的一种精巧的生物物理策略。结核病仍然是全球传染病致死的主要原因，也是HIV/艾滋病患者死亡的主要原因，2024年导致123万人死亡，总感染人数达1070万。

科学家们发现了一类名为 PE/PPE蛋白 的蛋白质，它们是结核分枝杆菌耐药性的关键因素。PE/PPE蛋白是分枝杆菌属特有的一类蛋白，以其保守的脯氨酸-谷氨酸（PE）和脯氨酸-脯氨酸-谷氨酸（PPE）基序命名，约占结核分枝杆菌基因组的10%。某些PE/PPE蛋白调节分枝杆菌细胞包膜的渗透性和结构完整性，改变抗菌化合物的流入和流出动态。PE/PPE蛋白还与外排泵系统相互作用，促进抗生素从细菌细胞主动排出，并似乎调节关键代谢途径，包括细胞壁生物合成和氧化还原平衡。动物模型实验表明，缺乏特定PE/PPE蛋白的结核分枝杆菌菌株对一线抗结核药物（包括isoniazid和rifampicin）的耐药性显著降低。这一范式转变挑战了传统的观点，即结核病耐药性主要由经典药物靶基因的突变驱动。

这项研究将在2026年2月21日至25日于旧金山举行的第70届生物物理学会年会上展示，并于近日发布在bioRxiv上。研究揭示，分枝杆菌释放称为 细胞外囊泡 的微小包裹，这些囊泡与免疫细胞的膜融合。这些囊泡含有特殊的脂质，使细胞膜变得更加僵硬。通常，当免疫细胞吞噬有害细菌时，它们会将细菌困在称为吞噬体的隔室中，然后与含有消化酶的溶酶体融合。通过使吞噬体膜变硬，分枝杆菌阻止了这种融合的发生——本质上是在我们自身细胞内部为自己建造了一个保护性掩体。研究人员还发现，这些囊泡不仅限于受感染的细胞；它们可以影响附近的免疫细胞，使它们在接触细菌之前就被削弱。这项研究采取了一种以脂质为中心的方法，表明将细菌脂质引入宿主细胞膜足以诱导免疫功能障碍。在肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌中也观察到类似细胞外囊泡介导的膜效应，表明这是一种病原体之间进化保守的策略。

结核病是由结核分枝杆菌引起的疾病，主要影响肺部，但也可能影响身体的其他部位，如大脑、肾脏、脊柱和淋巴腺。CDC估计，美国有多达1300万人患有非活动性结核病。如果不治疗，每10名非活动性结核病患者中就有1人会患上活动性结核病。美国历史上最大规模的结核病暴发之一发生在2024年至2025年的堪萨斯州，导致68例活动性和91例非活动性感染。虽然结核病的发病率自1953年以来稳步下降，但自2020年以来病例有所攀升。

结核病是一种可通过气溶胶传播的疾病，当感染者呼吸、说话、咳嗽、打喷嚏或唱歌时释放出传染性气溶胶，他人吸入后便会感染。活动性结核病的症状包括持续数周的咳嗽、咳血或咳痰、胸痛、虚弱或疲劳、食欲不振、体重减轻、发冷、发烧、盗汗和背痛。如果结核病得不到治疗，可能会出现并发症，包括永久性肺损伤、严重出血、肺外扩散和感染，以及死亡。